Un estudio de HMPL-295S1 en pacientes con tumores sólidos malignos avanzados

Criterios de inclusión:

Todas las siguientes condiciones deben cumplirse para la inscripción:

1. Haber entendido adecuadamente este estudio y ser voluntario para firmar el formulario de consentimiento informado;
2. 18~75 años de edad (inclusive);
3. Pacientes con tumores sólidos malignos avanzados confirmados histopatológica o citológicamente que no cumplen con el estándar de atención o no pueden tolerar el estándar de atención, o no pueden obtener el estándar de atención por diversas razones, o no tienen el estándar de atención (independientemente de la cirugía previa);
4. Tener al menos una lesión medible (de acuerdo con los criterios RECIST 1.1); nota: la lesión previamente irradiada no puede considerarse como lesión diana, a menos que se demuestre una progresión inequívoca de la enfermedad en la evidencia radiológica después de la radioterapia;
5. Puntuación del estado de rendimiento del Grupo Cooperativo de Oncología del Este de los Estados Unidos (ECOG) ≤ 1;
6. Esperanza de vida ≥12 semanas según el criterio del investigador;

7. Tener una función adecuada de la médula ósea, hepática y renal (sin transfusión de sangre completa, componentes sanguíneos, hemoderivados, sin uso de factor estimulante de colonias de granulocitos u otro estimulador hematopoyético o medicamento para la corrección dentro de las dos semanas anteriores a la extracción de sangre):

   • Recuento absoluto de neutrófilos ≥1,5×109/L;
   • HGB≥90 g/L;
   • Recuento de plaquetas ≥ 100×109/L;
   • Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 × límite superior normal (LSN) [la alanina aminotransferasa (ALT) y la aspartato aminotransferasa (AST) deben ser normales, la bilirrubina sérica total debe ser ≤ 3 × LSN en los pacientes con enfermedad de Gilbert];
   • ALT sérica y/o AST ≤2,5 × LSN en los pacientes sin metástasis hepática (ALT y AST ≤5 × LSN para aquellos con metástasis hepática);
   • Aclaramiento de creatinina ≥ 60 ml/min (calculado según la fórmula de Cockcroft-Gault, ver Apéndice 11);
   • Razón internacional normalizada (INR) ≤ 1,5 y tiempo de tromboplastina parcial activada (TTPa) ≤ 1,5 LSN.
8. Un hombre en edad fértil y su pareja heterosexual en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos desde la firma del formulario de consentimiento informado hasta 90 días después de la última dosis; cualquier mujer en edad fértil (incluidas aquellas que hayan recibido ligadura de trompas) debe someterse a una prueba de embarazo en suero u orina y el resultado es negativo dentro de los 7 días anteriores a la primera dosis del fármaco del estudio; y debe aceptar usar métodos anticonceptivos efectivos, por ejemplo, método anticonceptivo de doble barrera, dispositivo intrauterino, etc., desde la firma del formulario de consentimiento informado hasta 30 días después de la última dosis del fármaco del estudio. Mujer posmenopáusica (edad > 50 años y menopausia de 1 año o más, en ausencia de otras razones biológicas o fisiológicas) y la mujer que se somete a una operación de esterilización irreversible (incluida histerectomía, ovariectomía bilateral o salpingectomía bilateral, pero excluyendo la ligadura de trompas) que se considera como infértil, no estará restringida por esta condición.

Criterio de exclusión:

• Los pacientes no pueden participar en este estudio si se cumple alguna de las siguientes condiciones:

  1. Terapia antitumoral previa que cumpla con alguno de los siguientes:

     1. Tratamiento previo con un inhibidor de ERK y tener EP;
     2. Recibir terapia antitumoral sistemática aprobada dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis, incluida quimioterapia, terapia dirigida, inmunoterapia, bioterapia, etc. (elución durante dos semanas para terapia hormonal o tratamiento con medicina tradicional china y medicamento de patente china con indicación antitumoral clara);
     3. En el período de tratamiento de otro estudio clínico intervencionista (incluido el fármaco químico de peso molecular pequeño y el anticuerpo macromolecular) dentro de las 4 semanas anteriores a la primera dosis. Los pacientes pueden inscribirse en este estudio si participan en un estudio clínico no intervencionista (p. ej., un estudio epidemiológico); y también pueden inscribirse si permanecen en el período de seguimiento de supervivencia de un estudio clínico de intervención.
     4. Haber recibido cirugía mayor o radioterapia radical (excepto la radioterapia paliativa para metástasis óseas) dentro de las 4 semanas previas a la primera dosis.
  2. Toxicidad asociada con terapia antitumoral previa (incluyendo cirugía, quimioterapia, radioterapia, terapia dirigida e inmunoterapia) no recuperada a ≤ CTCAE grado 1, excepto por alopecia y neuropatía periférica. La neurotoxicidad periférica debe recuperarse a ≤ CTCAE grado 2 en los pacientes que han sido tratados previamente con platino;
  3. Pacientes con tumor maligno del sistema nervioso central (SNC) o tumor sólido maligno con metástasis conocida del SNC;
  4. Combinado con otro tumor maligno o con antecedentes de otro tumor maligno en los 2 años anteriores a la selección del estudio (sin incluir el carcinoma basocelular o de células escamosas de la piel, el cáncer de piel no melanoma, el carcinoma papilar de tiroides que se hayan tratado adecuadamente o se hayan resecado radicalmente) carcinoma cervical in situ y carcinoma ductal in situ);

  5. Antecedentes conocidos de enfermedad hepática clínicamente significativa, incluida la hepatitis viral o de otro tipo, excepto en los siguientes pacientes:

     • Los pacientes con HBsAg positivo pueden inscribirse si la prueba de reacción en cadena de la polimerasa (PCR) del ADN del virus de la hepatitis B (VHB) es negativa. El investigador puede proporcionar terapia antiviral preventiva o terapéutica según la condición del paciente y las rutinas de diagnóstico durante el tratamiento del estudio;
     • Los pacientes con anticuerpos contra el virus de la hepatitis C (VHC) positivos pueden inscribirse si la prueba PCR de ARN del VHC es negativa.
  6. Pacientes infectados por el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH);
  7. Presencia de infección bacteriana, fúngica o viral activa que requiera tratamiento sistemático dentro de la semana anterior a la primera dosis;
  8. Uso del inductor potente de CYP3A dentro de las 2 semanas o 5 semividas (lo que sea más largo, se necesitan 3 semanas para la hierba de San Juan) antes de la primera dosis, ver (Apéndice 5);
  9. Uso de CYP3A, inhibidor potente de P-gp o sustrato sensible de P-gp, BCRP, MATE 2-K, CYP3A, CYP2C8/OATP1B1 y CYP2D6/CYP3A dentro de una semana o tres semividas (lo que sea más largo) antes de la primera dosis, este criterio de exclusión se ajustará de acuerdo con la dosis real de HMPL-295S1 y la concentración plasmática determinada durante el estudio clínico (ver Apéndice 5);

  10. Cumplir con cualquiera de los siguientes criterios para el examen cardíaco:

      • Síndrome de QT largo hereditario o QTcF>480 mseg (la fórmula se ve en el Apéndice 10), o tomando actualmente los medicamentos que se sabe que prolongan el intervalo QT o provocan arritmia torsade de pointe (Apéndice 6);
      • Arritmia grave o alteración de la conducción que requiere intervención clínica;
      • Deterioro de la función cardíaca o enfermedad cardíaca clínicamente significativa, que incluye, entre otros, infarto agudo de miocardio, angina de pecho inestable, injerto de derivación de la arteria coronaria, insuficiencia cardíaca congestiva de grado III/IV evaluada por la New York Heart Association (NYHA, consulte el Apéndice 9), ventrículo izquierdo fracción de eyección (FEVI)
  11. Mujeres embarazadas o lactantes;
  12. Tener múltiples factores que afectan la absorción, distribución, metabolismo o excreción de fármacos orales, por ejemplo, incapacidad para tragar, vómitos frecuentes, diarrea crónica, etc.;
  13. Retinopatía actualmente conocida o previa;
  14. Cualquier otra enfermedad, anormalidad metabólica, anormalidad en el examen físico o anormalidad en el examen de laboratorio clínicamente significativa, una enfermedad o estado que pueda afectar el cumplimiento del paciente o proporcione una razón para sospechar que el paciente no es apto para usar el fármaco del estudio, o afectará la interpretación del resultados del estudio, o llevar al paciente a un alto riesgo, según el juicio del investigador.