Tazemetostat dans les tumeurs malignes de la gaine des nerfs périphériques

Critère d'intégration:

• Une confirmation histologique d'une tumeur maligne de la gaine nerveuse périphérique récurrente/réfractaire et/ou métastatique avec une maladie mesurable selon les critères d'évaluation de la réponse dans les tumeurs solides (RECIST)
• Patients âgés de ≥ 12 ans au moment de l'inscription
• Statut de performance : 12-15 ans : Lansky > 50 ; 16-17 ans : Karnofsky > 50 ; ≥ 18 ans : score ECOG (Eastern Cooperative Group) 0-2

• Les sujets doivent avoir récupéré de manière adéquate des effets toxiques aigus de toutes les thérapies anticancéreuses antérieures par médecin recruteur et doivent respecter la durée minimale suivante de la thérapie anticancéreuse antérieure avant l'inscription.

  • Agents anticancéreux connus pour être myélosuppresseurs : ≥ 28 jours après la dernière dose d'agent.
  • Agents anticancéreux non connus pour être myélosuppresseurs : > 7 jours après la dernière dose d'agent.
  • Anticorps : > 21 jours doivent s'être écoulés depuis la perfusion de la dernière dose d'anticorps, et la toxicité liée à un traitement antérieur par anticorps doit être rétablie à un grade < 1.
  • Corticostéroïdes systémiques : s'ils sont liés à un traitement antérieur, plus de 14 jours doivent s'être écoulés ou à dose stable pour le traitement d'une maladie du SNC.
  • Facteurs de croissance hématopoïétiques : > 14 jours après la dernière dose d'un facteur de croissance à action prolongée.
  • Interleukines, interférons et cytokines (autres que les facteurs de croissance hématopoïétiques) : > 21 jours après la fin des interleukines, interférons ou cytokines (autres que les facteurs de croissance hématopoïétiques).
  • Radiothérapie (XRT)/External Beam Irradiation, y compris les protons : > 14 jours après XRT local ; > 150 jours après un traumatisme crânien, XRT craniospinal ou si irradiation à > 50 % du bassin ; > 42 jours si autre irradiation importante de la moelle osseuse.
  • Traitement radiopharmaceutique : > 42 jours après un traitement radiopharmaceutique administré par voie systémique.
  • Chirurgie majeure > 14 jours avant, avec preuve de cicatrisation et aucune complication chirurgicale active
• Les sujets ne doivent pas avoir été exposés au tazémétostat ou à d'autres inhibiteurs d'EZH2

• Valeurs de laboratoire adéquates de la fonction des organes, définies comme :

  • Nombre absolu de neutrophiles périphériques (ANC) > 1 000/mm3.
  • Numération plaquettaire> 100 000 / mm2 (transfusion indépendante, définie comme ne recevant pas de transfusions de plaquettes pendant au moins 7 jours avant l'inscription).
  • Hémoglobine> 8,0 g / dL au départ (peut recevoir des transfusions de globules rouges).
  • Clairance de la créatinine ou GFR radio-isotopique > 70 ml/min/1,73 m2, ou créatinine sérique en fonction de l'âge/du sexe
  • Bilirubine totale < 1,5 LSN ou bilirubine directe < 1 x LSN.
  • Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) < 2,5 x LSN ; si des métastases hépatiques sont présentes, alors l'AST et l'ALT doivent être < 5 x LSN.
  • Albumine sérique > 2 g/dL.
  • Coagulation INR < 1,5, tandis que sur anti-coagulation INR < 2,5.
• Les troubles du système nerveux (CTCAE v5.0) résultant d'un traitement antérieur doivent être < Grade 2, à l'exception de la diminution du réflexe tendineux (DTR). Tout grade de DTR est éligible.
• Les sujets ne doivent pas avoir plus d'une malignité active au moment de l'inscription
• Consentement éclairé écrit obtenu du sujet et le sujet s'engage à se conformer à toutes les procédures liées à l'étude. Tous les sujets et/ou leurs parents ou représentants légalement autorisés doivent signer un consentement éclairé écrit. L'assentiment, le cas échéant, sera obtenu conformément à la pratique standard de l'établissement.

• Utilisation de la contraception :

  • Les femmes en âge de procréer (WOCBP) qui sont hétérosexuellement actives doivent utiliser deux méthodes de contraception très efficaces pour éviter une grossesse tout au long de l'étude et pendant au moins 6 mois après la dernière dose du médicament à l'étude afin de minimiser le risque de grossesse, car le tazémétostat pourrait contrecarrer le effets des contraceptifs hormonaux. Les méthodes de contraception qui peuvent être utilisées dans cette étude comprennent : l'utilisation établie d'une contraception hormonale orale, injectée ou implantée ou la mise en place d'un dispositif intra-utérin [DIU] ou d'un système intra-utérin [IUS]. Eux ou leur partenaire doivent également utiliser une deuxième méthode (par exemple, préservatif avec mousse/gel/film/crème/suppositoire spermicide ou cape occlusive [diaphragme ou cape cervicale] avec mousse/gel/film/crème/suppositoire spermicide. Si leur partenaire masculin est vasectomisé, ils n'ont pas besoin d'utiliser l'une des méthodes de contrôle des naissances énumérées ci-dessus. Le type de contraception qu'ils utilisent doit être discuté avec le médecin de l'étude avant de commencer l'étude. Le médecin de l'étude doit approuver la méthode que vous utilisez avant de pouvoir participer à l'étude. Avant l'inscription à l'étude, les femmes en âge de procréer doivent être informées de l'importance d'éviter une grossesse pendant la participation à l'essai et des facteurs de risque potentiels d'une grossesse non intentionnelle.
  • Les hommes ayant des partenaires féminines en âge de procréer doivent accepter d'utiliser des méthodes contraceptives approuvées par un médecin (par exemple, l'abstinence, les préservatifs, la vasectomie) tout au long de l'étude et doivent éviter de donner du sperme pendant 90 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.

Critère d'exclusion:

• Sujets qui prennent actuellement les médicaments concomitants suivants :

  • Agents anticancéreux : les sujets qui reçoivent actuellement d'autres agents anticancéreux ne sont pas éligibles.
  • Agents du CYP3A4 : les sujets qui reçoivent actuellement des médicaments qui sont de puissants inducteurs ou de puissants inhibiteurs du CYP3A4 ne sont pas éligibles. Les inducteurs ou inhibiteurs puissants du CYP3A4 sont interdits à partir de 14 jours avant la première dose de tazémétostat jusqu'à la fin de l'étude. Remarque : la dexaméthasone pour les tumeurs ou les métastases du SNC, à dose stable, est autorisée.
• Les sujets qui sont gravement malades avec une infection active non contrôlée par des agents anti-infectieux systémiques ne sont pas éligibles.
• Sujets ayant des antécédents de lymphome lymphoblastique à cellules T/de leucémie aiguë lymphoblastique à cellules T ou de syndrome myélodysplasique (SMD).

• Sujets qui ont l'un des problèmes ou affections cardiaques majeurs sous-jacents suivants :

  • Allongement QTc connu ou documentation
  • Insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV documentée par la New York Heart Association (NYHA).
  • Infarctus du myocarde dans les 6 mois précédant l'inscription.
  • Angor instable dans les 6 mois précédant l'inscription.
  • Arythmie symptomatique.
• Sujets qui, de l'avis de l'investigateur, peuvent présenter un risque élevé de complications du traitement ou incapables de se conformer aux exigences de surveillance de l'innocuité de l'étude
• Les hommes ou les femmes hétérosexuellement actifs en âge de procréer ne peuvent pas participer à moins qu'ils n'aient accepté d'utiliser deux méthodes contraceptives hautement efficaces pendant la durée du traitement à l'étude, car le tazémétostat pourrait contrecarrer les effets des contraceptifs hormonaux. Les sujets féminins en âge de procréer doivent accepter de rester abstinents ou d'utiliser des méthodes contraceptives adéquates pendant 6 mois après la dernière dose de Tazemetostat. Les sujets masculins doivent accepter de rester abstinents ou d'utiliser des méthodes contraceptives adéquates, et accepter de s'abstenir de donner du sperme, et ce pendant 90 jours après la dernière dose de Tazemetostat.
• Les femmes enceintes ou qui allaitent ne seront pas incluses dans cette étude car il n'y a actuellement aucune information disponible concernant les toxicités fœtales ou tératogènes humaines. Les tests de grossesse doivent être obtenus chez les filles post-ménarchiques.
• Administration d'un vaccin contenant un virus vivant dans les 30 jours précédant la première dose du traitement d'essai. Remarque : La plupart des vaccins contre la grippe sont des virus tués, à l'exception du virus intra-nasal (Flu-Mist) qui est un virus vivant atténué et donc interdit pendant 30 jours avant la première dose. Les versions non vivantes du vaccin COVID-19 sont autorisées.
• Prisonniers ou sujets qui sont involontairement incarcérés, ou sujets qui sont obligatoirement détenus pour le traitement d'une maladie psychiatrique ou physique.