Tazemetostat en tumores malignos de la vaina del nervio periférico

Criterios de inclusión:

• Una confirmación histológica de tumor maligno de la vaina del nervio periférico recurrente/refractario y/o metastásico con enfermedad medible de Criterios de Evaluación de Respuesta en Tumores Sólidos (RECIST)
• Pacientes ≥ 12 años de edad en el momento de la inscripción
• Estado funcional: 12-15 años: Lansky > 50; 16-17 años: Karnofsky > 50; ≥ 18 años: puntuación 0-2 del Grupo Cooperativo del Este (ECOG)

• Los sujetos deben haberse recuperado adecuadamente de los efectos tóxicos agudos de toda la terapia anticancerígena anterior según el médico que los inscriba y deben cumplir con la siguiente duración mínima de la terapia dirigida anticancerígena anterior antes de la inscripción.

  • Agentes contra el cáncer que se sabe que son mielosupresores: ≥ 28 días después de la última dosis del agente.
  • Agentes anticancerígenos de los que no se sabe que sean mielosupresores: > 7 días después de la última dosis del agente.
  • Anticuerpos: deben haber transcurrido > 21 días desde la infusión de la última dosis de anticuerpo, y la toxicidad relacionada con la terapia previa con anticuerpos debe recuperarse a un Grado < 1.
  • Corticosteroides sistémicos: si están relacionados con la terapia previa, deben haber transcurrido > 14 días, o en dosis estables para el tratamiento de la enfermedad del SNC.
  • Factores de crecimiento hematopoyético: > 14 días después de la última dosis de un factor de crecimiento de acción prolongada.
  • Interleucinas, interferones y citocinas (que no sean factores de crecimiento hematopoyético): > 21 días después de completar las interleucinas, interferones o citocinas (que no sean factores de crecimiento hematopoyético).
  • Radioterapia (XRT)/irradiación de haz externo que incluye protones: > 14 días después de la XRT local; > 150 días después de una lesión cerebral traumática, XRT craneoespinal o si la radiación a > 50% de la pelvis; > 42 días si hay otra radiación sustancial de la médula ósea.
  • Terapia radiofarmacéutica: > 42 días después de la terapia radiofarmacéutica administrada sistémicamente.
  • Cirugía mayor > 14 días antes, con evidencia de cicatrización de heridas y sin complicaciones quirúrgicas activas
• Los sujetos no deben haber tenido una exposición previa a Tazemetostat u otro(s) inhibidor(es) de EZH2

• Valores de laboratorio adecuados de función de órganos, definidos como:

  • Recuento absoluto de neutrófilos periféricos (RAN) > 1000/mm3.
  • Recuento de plaquetas > 100 000/mm2 (independiente de transfusiones, definido como no recibir transfusiones de plaquetas durante al menos 7 días antes de la inscripción).
  • Hemoglobina > 8,0 g/dl al inicio (puede recibir transfusiones de glóbulos rojos).
  • Aclaramiento de creatinina o radioisótopo FG > 70 ml/min/1,73 m2, o creatinina sérica en función de la edad/género
  • Bilirrubina total < 1,5 LSN o bilirrubina directa < 1 x LSN.
  • Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) < 2,5 x LSN; si hay metástasis hepáticas, la AST y la ALT deben ser < 5 x LSN.
  • Albúmina sérica > 2 g/dL.
  • Coagulación INR < 1,5, mientras que en anticoagulación INR < 2,5.
• Los trastornos del sistema nervioso (CTCAE v5.0) resultantes de una terapia previa deben ser < Grado 2, con la excepción de la disminución del reflejo tendinoso (DTR). Cualquier grado de DTR es elegible.
• Los sujetos no deben tener más de una neoplasia maligna activa en el momento de la inscripción
• Consentimiento informado por escrito obtenido del sujeto y el sujeto acepta cumplir con todos los procedimientos relacionados con el estudio. Todos los sujetos y/o sus padres o representantes legalmente autorizados deben firmar un consentimiento informado por escrito. El asentimiento, cuando corresponda, se obtendrá de acuerdo con la práctica estándar institucional.

• Uso de anticonceptivos:

  • Las mujeres en edad fértil (WOCBP) que son heterosexualmente activas deben usar dos métodos anticonceptivos altamente efectivos para evitar el embarazo durante todo el estudio y durante al menos 6 meses después de la última dosis del fármaco del estudio para minimizar el riesgo de embarazo, ya que Tazemetostat podría contrarrestar el Efectos de los anticonceptivos hormonales. Los métodos anticonceptivos que se pueden usar durante este estudio incluyen: uso establecido de anticonceptivos hormonales orales, inyectados o implantados o colocación de un dispositivo intrauterino [DIU] o sistema intrauterino [IUS]. Ellos o su pareja también deben usar un segundo método (p. ej., condón con espuma/gel/película/crema/supositorio espermicida o capuchón oclusivo [diafragma o capuchón cervical/bóveda] con espuma/gel/película/crema/supositorio espermicida). Si su pareja masculina se sometió a la vasectomía, no es necesario que utilice ninguno de los métodos anticonceptivos mencionados anteriormente. El tipo de control de la natalidad que usan debe discutirse con el médico del estudio antes de comenzar el estudio. El médico del estudio debe aprobar el método que utilice antes de poder participar en el estudio. Antes de inscribirse en el estudio, se debe informar a las mujeres en edad fértil sobre la importancia de evitar el embarazo durante la participación en el ensayo y los posibles factores de riesgo de un embarazo no intencional.
  • Los hombres con parejas femeninas en edad fértil deben aceptar usar métodos anticonceptivos aprobados por un médico (p. ej., abstinencia, condones, vasectomía) durante todo el estudio y deben evitar donar esperma durante los 90 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.

Criterio de exclusión:

• Sujetos que actualmente están tomando los siguientes medicamentos concomitantes:

  • Agentes contra el cáncer: los sujetos que actualmente reciben otros agentes contra el cáncer no son elegibles.
  • Agentes de CYP3A4: los sujetos que actualmente reciben medicamentos que son inductores fuertes o inhibidores fuertes de CYP3A4 no son elegibles. Los inductores o inhibidores fuertes de CYP3A4 están prohibidos desde 14 días antes de la primera dosis de Tazemetostat hasta el final del estudio. Nota: Se permite la dexametasona para tumores o metástasis del SNC, en una dosis estable.
• Los sujetos que están gravemente enfermos con una infección activa no controlada con agentes antiinfecciosos sistémicos no son elegibles.
• Sujetos con antecedentes de linfoma linfoblástico de células T/leucemia linfoblástica aguda de células T o síndrome mielodisplásico (SMD).

• Sujetos que tienen cualquiera de los siguientes problemas o afecciones cardíacas importantes subyacentes:

  • Documentación o prolongación conocida del QTc
  • Insuficiencia cardíaca congestiva clase III o IV documentada según la New York Heart Association (NYHA).
  • Infarto de miocardio dentro de los 6 meses anteriores al registro.
  • Angina inestable dentro de los 6 meses anteriores al registro.
  • Arritmia sintomática.
• Sujetos que, en opinión del investigador, puedan tener un alto riesgo de complicaciones del tratamiento o no puedan cumplir con los requisitos de control de seguridad del estudio.
• Los hombres heterosexualmente activos o las mujeres con potencial reproductivo no pueden participar a menos que hayan aceptado usar dos métodos anticonceptivos altamente efectivos durante el tratamiento del estudio, ya que Tazemetostat podría contrarrestar los efectos de los anticonceptivos hormonales. Las mujeres en edad fértil deben aceptar permanecer abstinentes o utilizar métodos anticonceptivos adecuados durante 6 meses después de la última dosis de tazemetostat. Los sujetos masculinos deben aceptar permanecer en abstinencia o usar métodos anticonceptivos adecuados, y aceptar abstenerse de donar esperma, y ​​durante 90 días después de la última dosis de Tazemetostat.
• Las mujeres que están embarazadas o amamantando no participarán en este estudio porque actualmente no hay información disponible sobre toxicidad fetal o teratogénica en humanos. Las pruebas de embarazo deben obtenerse en niñas posmenárquicas.
• Administración de una vacuna que contenga virus vivo dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba. Nota: La mayoría de las vacunas contra la gripe son virus muertos, con la excepción de la vacuna intranasal (Flu-Mist), que es un virus vivo atenuado y, por lo tanto, está prohibida durante los 30 días anteriores a la primera dosis. Se permiten versiones no vivas de la vacuna COVID-19.
• Prisioneros o sujetos que son encarcelados involuntariamente, o sujetos que son detenidos obligatoriamente para el tratamiento de una enfermedad psiquiátrica o física.