Tazemetostat nei tumori maligni della guaina dei nervi periferici

Criterio di inclusione:

• Una conferma istologica di tumore della guaina del nervo periferico ricorrente/refrattario e/o metastatico con malattia misurabile mediante criteri di valutazione della risposta nei tumori solidi (RECIST)
• Pazienti di età ≥ 12 anni al momento dell'arruolamento
• Performance status: 12-15 anni: Lansky > 50; 16-17 anni: Karnofsky > 50; ≥ 18 anni: punteggio ECOG (Eastern Cooperative Group) 0-2

• I soggetti devono essersi adeguatamente ripresi dagli effetti tossici acuti di tutte le precedenti terapie antitumorali per medico arruolato e devono soddisfare la seguente durata minima dalla precedente terapia diretta antitumorale prima dell'arruolamento.

  • Agenti antitumorali noti per essere mielosoppressivi: ≥ 28 giorni dopo l'ultima dose dell'agente.
  • Agenti antitumorali non noti per essere mielosoppressivi: > 7 giorni dopo l'ultima dose dell'agente.
  • Anticorpi: devono essere trascorsi > 21 giorni dall'infusione dell'ultima dose di anticorpi e la tossicità correlata alla precedente terapia con anticorpi deve essere riportata al grado < 1.
  • Corticosteroidi sistemici: se correlati a una terapia precedente devono essere trascorsi > 14 giorni o a dose stabile per il trattamento della malattia del SNC.
  • Fattori di crescita ematopoietici: > 14 giorni dopo l'ultima dose di un fattore di crescita a lunga durata d'azione.
  • Interleuchine, interferoni e citochine (diversi dai fattori di crescita ematopoietici): > 21 giorni dopo il completamento di interleuchine, interferone o citochine (diversi dai fattori di crescita ematopoietici).
  • Radioterapia (XRT)/irradiazione a fascio esterno inclusi protoni: > 14 giorni dopo XRT locale; > 150 giorni dopo trauma cranico, XRT craniospinale o se radioterapia a > 50% del bacino; > 42 giorni se altre radiazioni sostanziali del midollo osseo.
  • Terapia radiofarmaceutica: > 42 giorni dopo la terapia radiofarmaceutica somministrata per via sistemica.
  • Chirurgia maggiore > 14 giorni prima, con evidenza di guarigione della ferita e senza complicanze chirurgiche attive
• I soggetti non devono aver avuto una precedente esposizione a Tazemetostat o ad altri inibitori di EZH2

• Adeguati valori di laboratorio della funzionalità degli organi, definiti come:

  • Conta assoluta periferica dei neutrofili (ANC) > 1000/mm3.
  • Conta piastrinica > 100.000/mm2 (indipendente dalle trasfusioni, definita come non aver ricevuto trasfusioni piastriniche per almeno 7 giorni prima dell'arruolamento).
  • Emoglobina > 8,0 g/dL al basale (può ricevere trasfusioni di globuli rossi).
  • Clearance della creatinina o radioisotopo GFR > 70 ml/min/1,73 m2, o creatinina sierica in base all'età/sesso
  • Bilirubina totale < 1,5 ULN o bilirubina diretta < 1 x ULN.
  • Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) < 2,5 x ULN; se sono presenti metastasi epatiche, allora AST e ALT devono essere < 5 x ULN.
  • Albumina sierica > 2 g/dL.
  • Coagulazione INR < 1,5, mentre su anticoagulante INR < 2,5.
• I disturbi del sistema nervoso (CTCAE v5.0) derivanti da una precedente terapia devono essere < Grado 2, ad eccezione della diminuzione del riflesso tendineo (DTR). È ammissibile qualsiasi grado di DTR.
• I soggetti non devono avere più di un tumore maligno attivo al momento dell'arruolamento
• Consenso informato scritto ottenuto dal soggetto e il soggetto si impegna a rispettare tutte le procedure relative allo studio. Tutti i soggetti e/o i loro genitori o rappresentanti legalmente autorizzati devono firmare un consenso informato scritto. Il consenso, quando appropriato, sarà ottenuto secondo la prassi istituzionale standard.

• Uso della contraccezione:

  • Le donne in età fertile (WOCBP) che sono eterosessuali attive devono utilizzare due metodi contraccettivi altamente efficaci per evitare la gravidanza durante lo studio e per almeno 6 mesi dopo l'ultima dose del farmaco in studio per ridurre al minimo il rischio di gravidanza poiché Tazemetostat potrebbe contrastare il effetti dei contraccettivi ormonali. I metodi di controllo delle nascite che possono essere utilizzati durante questo studio includono: uso stabilito di controllo delle nascite ormonale orale, iniettato o impiantato o posizionamento di un dispositivo intrauterino [IUD] o sistema intrauterino [IUS]. Loro o il loro partner devono utilizzare anche un secondo metodo (ad es. preservativo con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta spermicida o tappo occlusivo [diaframma o cappucci cervicali/della volta] con schiuma/gel/pellicola/crema/supposta spermicida. Se il loro partner maschio è vasectomizzato, non è necessario utilizzare nessuno dei metodi contraccettivi sopra elencati. Il tipo di controllo delle nascite che usano deve essere discusso con il medico dello studio prima di iniziare lo studio. Il medico dello studio deve approvare il metodo che utilizzi prima di poter partecipare allo studio. Prima dell'arruolamento nello studio, le donne in età fertile devono essere informate dell'importanza di evitare la gravidanza durante la partecipazione allo studio e dei potenziali fattori di rischio per una gravidanza non intenzionale.
  • I maschi con partner femminili in età fertile devono accettare di utilizzare metodi contraccettivi approvati dal medico (ad esempio, astinenza, preservativi, vasectomia) durante lo studio e devono evitare di donare lo sperma, per 90 giorni dopo l'ultima dose del farmaco in studio.

Criteri di esclusione:

• Soggetti che stanno attualmente assumendo i seguenti farmaci concomitanti:

  • Agenti antitumorali: i soggetti che stanno attualmente ricevendo altri agenti antitumorali non sono idonei.
  • Agenti del CYP3A4: i soggetti che stanno attualmente ricevendo farmaci che sono forti induttori o forti inibitori del CYP3A4 non sono idonei. Forti induttori o inibitori del CYP3A4 sono proibiti dai 14 giorni precedenti la prima dose di Tazemetostat fino alla fine dello studio. Nota: è consentito il desametasone per tumori o metastasi del SNC, a una dose stabile.
• I soggetti che sono gravemente malati con un'infezione attiva incontrollata su agenti antinfettivi sistemici non sono ammissibili.
• Soggetti con una precedente storia di linfoma linfoblastico a cellule T/leucemia linfoblastica acuta a cellule T o sindrome mielodisplastica (MDS).

• Soggetti che presentano uno dei seguenti problemi o condizioni cardiache principali sottostanti:

  • Prolungamento QTc noto o documentazione
  • Insufficienza cardiaca congestizia di classe III o IV documentata dalla New York Heart Association (NYHA).
  • Infarto del miocardio entro 6 mesi prima della registrazione.
  • Angina instabile entro 6 mesi prima della registrazione.
  • Aritmia sintomatica.
• Soggetti che, secondo l'opinione dello sperimentatore, possono essere ad alto rischio di complicanze del trattamento o incapaci di rispettare i requisiti di monitoraggio della sicurezza dello studio
• I maschi o le femmine eterosessuali con potenziale riproduttivo non possono partecipare a meno che non abbiano accettato di utilizzare due metodi contraccettivi altamente efficaci per la durata del trattamento in studio poiché Tazemetostat potrebbe contrastare gli effetti dei contraccettivi ormonali. Le donne in età fertile devono accettare di mantenere l'astinenza o di utilizzare metodi contraccettivi adeguati per 6 mesi dopo l'ultima dose di Tazemetostat. I soggetti di sesso maschile devono accettare di rimanere astinenti o utilizzare metodi contraccettivi adeguati e accettare di astenersi dalla donazione di sperma e per 90 giorni dopo l'ultima dose di Tazemetostat.
• Le donne in gravidanza o in allattamento non verranno inserite in questo studio poiché al momento non sono disponibili informazioni sulla tossicità fetale umana o teratogena. I test di gravidanza devono essere ottenuti nelle ragazze dopo il menarca.
• Somministrazione di un vaccino contenente virus vivo entro 30 giorni prima della prima dose del trattamento di prova. Nota: la maggior parte dei vaccini antinfluenzali sono virus uccisi, ad eccezione del vainer intranasale (Flu-Mist) che è un virus vivo attenuato e quindi vietato per 30 giorni prima della prima dose. Sono consentite versioni non vive del vaccino COVID-19.
• Detenuti o soggetti che sono incarcerati involontariamente, o soggetti che sono detenuti forzatamente per il trattamento di una malattia psichiatrica o fisica.