Tazemetostat bei malignen Tumoren der peripheren Nervenscheide

Einschlusskriterien:

• Eine histologische Bestätigung eines rezidivierenden/refraktären und/oder metastasierten malignen Tumors der peripheren Nervenscheide mit messbarer Erkrankung nach den Response Evaluation Criteria in Solid Tumors (RECIST).
• Patienten ≥ 12 Jahre zum Zeitpunkt der Aufnahme
• Leistungsstatus: 12-15 Jahre: Lansky > 50; 16-17 Jahre: Karnofsky > 50; ≥ 18 Jahre: Eastern Cooperative Group (ECOG)-Score 0-2

• Die Probanden müssen sich angemessen von den akuten toxischen Wirkungen aller vorherigen Anti-Krebs-Therapien pro einschreibendem Arzt erholt haben und müssen die folgende Mindestdauer von einer vorherigen Anti-Krebs-gerichteten Therapie vor der Einschreibung erfüllen.

  • Antikrebsmittel mit bekannter myelosuppressiver Wirkung: ≥ 28 Tage nach der letzten Dosis des Arzneimittels.
  • Antikrebsmittel, von denen nicht bekannt ist, dass sie myelosuppressiv sind: > 7 Tage nach der letzten Dosis des Mittels.
  • Antikörper: > 21 Tage müssen seit der Infusion der letzten Antikörperdosis vergangen sein, und die Toxizität im Zusammenhang mit der vorherigen Antikörpertherapie muss auf Grad < 1 zurückgegangen sein.
  • Systemische Kortikosteroide: wenn im Zusammenhang mit einer vorherigen Therapie müssen > 14 Tage vergangen sein, oder auf stabiler Dosis zur Behandlung einer ZNS-Erkrankung.
  • Hämatopoetische Wachstumsfaktoren: > 14 Tage nach der letzten Dosis eines langwirksamen Wachstumsfaktors.
  • Interleukine, Interferone und Zytokine (außer hämatopoetischen Wachstumsfaktoren): > 21 Tage nach Beendigung der Behandlung mit Interleukinen, Interferon oder Zytokinen (außer hämatopoetischen Wachstumsfaktoren).
  • Strahlentherapie (XRT)/externe Bestrahlung einschließlich Protonen: > 14 Tage nach lokaler XRT; > 150 Tage nach Schädel-Hirn-Trauma, kraniospinaler XRT oder bei Bestrahlung von > 50 % des Beckens; > 42 Tage bei anderer erheblicher Knochenmarkbestrahlung.
  • Radiopharmazeutische Therapie: > 42 Tage nach systemisch verabreichter radiopharmazeutischer Therapie.
  • Größere Operation > 14 Tage zuvor, mit Anzeichen einer Wundheilung und ohne aktive chirurgische Komplikationen
• Die Probanden dürfen zuvor nicht Tazemetostat oder anderen Inhibitoren von EZH2 ausgesetzt gewesen sein

• Angemessene Laborwerte der Organfunktion, definiert als:

  • Periphere absolute Neutrophilenzahl (ANC) > 1000/mm3.
  • Thrombozytenzahl > 100.000/mm2 (transfusionsunabhängig, definiert als keine Thrombozytentransfusionen für mindestens 7 Tage vor der Aufnahme).
  • Hämoglobin > 8,0 g/dl zu Studienbeginn (kann Erythrozytentransfusionen erhalten).
  • Kreatinin-Clearance oder Radioisotop-GFR > 70 ml/min/1,73 m2 oder Serumkreatinin basierend auf Alter/Geschlecht
  • Gesamtbilirubin < 1,5 ULN oder direktes Bilirubin < 1 x ULN.
  • Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) < 2,5 x ULN; wenn Lebermetastasen vorhanden sind, müssen AST und ALT < 5 x ULN sein.
  • Serumalbumin > 2 g/dl.
  • Gerinnungs-INR < 1,5, unter Antikoagulation INR < 2,5.
• Erkrankungen des Nervensystems (CTCAE v5.0), die aus einer vorherigen Therapie resultieren, müssen < Grad 2 sein, mit Ausnahme des verminderten Sehnenreflexes (DTR). Jeder DTR-Grad ist förderfähig.
• Die Probanden dürfen zum Zeitpunkt der Einschreibung nicht mehr als eine aktive Malignität aufweisen
• Schriftliche Einverständniserklärung des Probanden erhalten und der Proband verpflichtet sich, alle studienbezogenen Verfahren einzuhalten. Alle Probanden und/oder ihre Eltern oder gesetzlich bevollmächtigten Vertreter müssen eine schriftliche Einverständniserklärung unterschreiben. Gegebenenfalls wird die Zustimmung gemäß der institutionellen Standardpraxis eingeholt.

• Anwendung von Verhütungsmitteln:

  • Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP), die heterosexuell aktiv sind, müssen zwei hochwirksame Verhütungsmethoden anwenden, um eine Schwangerschaft während der gesamten Studie und für mindestens 6 Monate nach der letzten Dosis des Studienmedikaments zu vermeiden, um das Risiko einer Schwangerschaft zu minimieren, da Tazemetostat dem entgegenwirken könnte Wirkungen hormoneller Verhütungsmittel. Verhütungsmethoden, die während dieser Studie verwendet werden können, umfassen: etablierte Anwendung von oraler, injizierter oder implantierter hormoneller Verhütung oder Platzierung eines Intrauterinpessars [IUP] oder eines Intrauterinsystems [IUS]. Sie oder ihr Partner müssen auch eine zweite Methode anwenden (z. B. Kondom mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Zäpfchen oder Verschlusskappe [Diaphragma oder Gebärmutterhals-/Wölbungskappen] mit spermizidem Schaum/Gel/Film/Creme/Zäpfchen). Wenn ihr männlicher Partner vasektomiert wird, müssen sie keine der oben aufgeführten Verhütungsmethoden anwenden. Die Art der verwendeten Empfängnisverhütung muss vor Beginn der Studie mit dem Studienarzt besprochen werden. Der Prüfarzt muss die von Ihnen verwendete Methode genehmigen, bevor er an der Studie teilnehmen kann. Vor der Aufnahme in die Studie müssen Frauen im gebärfähigen Alter über die Bedeutung der Vermeidung einer Schwangerschaft während der Studienteilnahme und die potenziellen Risikofaktoren für eine ungewollte Schwangerschaft aufgeklärt werden.
  • Männer mit weiblichen Partnern im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, während der gesamten Studie ärztlich zugelassene Verhütungsmethoden (z. B. Abstinenz, Kondome, Vasektomie) anzuwenden, und sollten 90 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments auf Samenspenden verzichten.

Ausschlusskriterien:

• Probanden, die derzeit die folgenden Begleitmedikationen einnehmen:

  • Antikrebsmittel: Probanden, die derzeit andere Antikrebsmittel erhalten, sind nicht teilnahmeberechtigt.
  • CYP3A4-Mittel: Patienten, die derzeit Medikamente erhalten, die starke Induktoren oder starke Inhibitoren von CYP3A4 sind, sind nicht teilnahmeberechtigt. Starke Induktoren oder Inhibitoren von CYP3A4 sind 14 Tage vor der ersten Dosis von Tazemetostat bis zum Ende der Studie verboten. Hinweis: Dexamethason ist bei ZNS-Tumoren oder -Metastasen in stabiler Dosis erlaubt.
• Patienten, die akut an einer unkontrollierten aktiven Infektion mit systemischen Antiinfektiva erkrankt sind, sind nicht teilnahmeberechtigt.
• Patienten mit einer Vorgeschichte von lymphoblastischem T-Zell-Lymphom/akuter lymphoblastischer T-Zell-Leukämie oder myelodysplastischem Syndrom (MDS).

• Probanden, die eines der folgenden zugrunde liegenden schwerwiegenden Herzprobleme oder -zustände haben:

  • Bekannte QTc-Verlängerung oder Dokumentation
  • Dokumentierte dekompensierte Herzinsuffizienz Klasse III oder IV der New York Heart Association (NYHA).
  • Myokardinfarkt innerhalb von 6 Monaten vor der Registrierung.
  • Instabile Angina innerhalb von 6 Monaten vor der Registrierung.
  • Symptomatische Arrhythmie.
• Probanden, bei denen nach Ansicht des Prüfarztes möglicherweise ein hohes Risiko für Behandlungskomplikationen besteht oder die die Sicherheitsüberwachungsanforderungen der Studie nicht erfüllen können
• Heterosexuell aktive Männer oder Frauen im gebärfähigen Alter dürfen nicht teilnehmen, es sei denn, sie haben zugestimmt, während der Dauer der Studienbehandlung zwei hochwirksame Verhütungsmethoden anzuwenden, da Tazemetostat den Wirkungen hormoneller Verhütungsmittel entgegenwirken könnte. Weibliche Probanden im gebärfähigen Alter sollten zustimmen, abstinent zu bleiben oder für 6 Monate nach der letzten Tazemetostat-Dosis angemessene Verhütungsmethoden anzuwenden. Männliche Probanden sollten zustimmen, abstinent zu bleiben oder geeignete Verhütungsmethoden anzuwenden und sich bereit erklären, für 90 Tage nach der letzten Tazemetostat-Dosis auf Samenspenden zu verzichten.
• Frauen, die schwanger sind oder stillen, werden nicht in diese Studie aufgenommen, da derzeit keine Informationen über humane fötale oder teratogene Toxizitäten vorliegen. Bei Mädchen nach der Menarche müssen Schwangerschaftstests durchgeführt werden.
• Verabreichung eines Impfstoffs, der Lebendviren enthält, innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung. Hinweis: Die meisten Grippeimpfstoffe sind abgetötete Viren, mit Ausnahme des intranasalen Vainer (Flu-Mist), der ein abgeschwächtes lebendes Virus ist und daher 30 Tage vor der ersten Dosis verboten ist. Nicht lebende Versionen des COVID-19-Impfstoffs sind erlaubt.
• Gefangene oder Personen, die unfreiwillig inhaftiert sind, oder Personen, die zur Behandlung einer psychiatrischen oder körperlichen Krankheit zwangsverwahrt werden.