Tazemetostat w złośliwych nowotworach osłonek nerwów obwodowych

Kryteria przyjęcia:

• Histologiczne potwierdzenie nawracającego/opornego na leczenie i/lub przerzutowego złośliwego guza z osłonek nerwów obwodowych z mierzalną chorobą z kryteriami oceny odpowiedzi w guzach litych (RECIST)
• Pacjenci w wieku ≥ 12 lat w momencie włączenia do badania
• Stan sprawności: 12-15 lat: Lansky > 50; 16-17 lat: Karnowski > 50 lat; ≥ 18 lat: Wschodnia Grupa Spółdzielcza (ECOG) punktacja 0-2

• Pacjenci muszą odpowiednio wyleczyć się z ostrych toksycznych skutków całej wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej według rejestrującego lekarza i muszą osiągnąć następujący minimalny czas trwania wcześniejszej ukierunkowanej terapii przeciwnowotworowej przed włączeniem.

  • Leki przeciwnowotworowe o znanym działaniu mielosupresyjnym: ≥ 28 dni po ostatniej dawce leku.
  • Leki przeciwnowotworowe, o których nie wiadomo, czy mielosupresyjne: > 7 dni po ostatniej dawce leku.
  • Przeciwciała: Od infuzji ostatniej dawki przeciwciał musi upłynąć > 21 dni, a stopień toksyczności związany z wcześniejszą terapią przeciwciałami musi zostać cofnięty do stopnia < 1.
  • Kortykosteroidy działające ogólnoustrojowo: jeśli są związane z wcześniejszą terapią, musi upłynąć > 14 dni lub stabilna dawka stosowana w leczeniu chorób ośrodkowego układu nerwowego.
  • Hematopoetyczne czynniki wzrostu: > 14 dni po ostatniej dawce długo działającego czynnika wzrostu.
  • Interleukiny, interferony i cytokiny (inne niż hematopoetyczne czynniki wzrostu): > 21 dni po zakończeniu podawania interleukin, interferonu lub cytokin (innych niż hematopoetyczne czynniki wzrostu).
  • Radioterapia (XRT)/naświetlanie wiązką zewnętrzną, w tym protonami: > 14 dni po miejscowej XRT; > 150 dni po urazowym uszkodzeniu mózgu, XRT czaszkowo-rdzeniowym lub w przypadku napromieniowania > 50% miednicy; > 42 dni w przypadku innego istotnego naświetlania szpiku kostnego.
  • Terapia radiofarmaceutyczna: > 42 dni po ogólnoustrojowej terapii radiofarmaceutycznej.
  • Poważny zabieg chirurgiczny > 14 dni wcześniej, z oznakami gojenia się rany i bez aktywnych powikłań chirurgicznych
• Pacjenci nie mogą mieć wcześniejszej ekspozycji na tazemetostat lub inny inhibitor(y) EZH2

• Odpowiednie wartości laboratoryjne funkcji narządów, określone jako:

  • Obwodowa bezwzględna liczba neutrofili (ANC) > 1000/mm3.
  • Liczba płytek krwi > 100 000/mm2 (niezależna od transfuzji, zdefiniowana jako brak transfuzji płytek krwi przez co najmniej 7 dni przed włączeniem).
  • Hemoglobina > 8,0 g/dl na początku badania (może otrzymać transfuzję krwinek czerwonych).
  • Klirens kreatyniny lub radioizotopowy GFR > 70 ml/min/1,73 m2 lub kreatyniny w surowicy w zależności od wieku/płci
  • Bilirubina całkowita < 1,5 GGN lub bilirubina bezpośrednia < 1 x GGN.
  • Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) < 2,5 x GGN; jeśli obecne są przerzuty do wątroby, to AspAT i AlAT muszą być < 5 x GGN.
  • Albumina surowicy > 2 g/dl.
  • Koagulacyjny INR < 1,5, przy antykoagulacji INR < 2,5.
• Zaburzenia układu nerwowego (CTCAE v5.0) wynikające z wcześniejszego leczenia muszą być < stopnia 2, z wyjątkiem osłabienia odruchu ścięgnistego (DTR). Kwalifikuje się każdy stopień DTR.
• Pacjenci nie mogą mieć więcej niż jednego aktywnego nowotworu złośliwego w momencie rejestracji
• Pisemna świadoma zgoda uzyskana od uczestnika, a uczestnik wyraża zgodę na przestrzeganie wszystkich procedur związanych z badaniem. Wszyscy uczestnicy i/lub ich rodzice lub prawnie upoważnieni przedstawiciele muszą podpisać pisemną świadomą zgodę. W stosownych przypadkach zgoda zostanie uzyskana zgodnie ze standardową praktyką instytucjonalną.

• Stosowanie antykoncepcji:

  • Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP), które są aktywne heteroseksualnie, muszą stosować dwie wysoce skuteczne metody antykoncepcji, aby uniknąć zajścia w ciążę w trakcie badania i przez co najmniej 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku, aby zminimalizować ryzyko zajścia w ciążę, ponieważ tazemetostat może przeciwdziałać działanie hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Metody kontroli urodzeń, które można zastosować w tym badaniu, obejmują: ustalone stosowanie doustnej, wstrzykiwanej lub wszczepionej hormonalnej antykoncepcji lub umieszczenie wkładki wewnątrzmacicznej [IUD] lub systemu wewnątrzmacicznego [IUS]. Oni lub ich partner muszą również zastosować drugą metodę (np. prezerwatywę ze środkiem plemnikobójczym w postaci pianki/żelu/filmu/kremu/czopka lub kapturka okluzyjnego [diafragmy lub kapturka dopochwowego] ze środkiem plemnikobójczym w piance/żelu/folii/kremie/czopku). Jeśli ich partner jest po wazektomii, nie muszą stosować żadnej z wymienionych powyżej metod kontroli urodzeń. Rodzaj stosowanej przez nich antykoncepcji musi zostać omówiony z lekarzem prowadzącym badanie przed rozpoczęciem badania. Lekarz prowadzący badanie musi zatwierdzić metodę, której używasz, zanim będzie mógł wziąć udział w badaniu. Przed włączeniem do badania kobiety w wieku rozrodczym należy poinformować o znaczeniu unikania ciąży podczas udziału w badaniu oraz o potencjalnych czynnikach ryzyka niezamierzonej ciąży.
  • Mężczyźni, których partnerki mogą zajść w ciążę, muszą zgodzić się na stosowanie zatwierdzonych przez lekarza metod antykoncepcji (np.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci, którzy obecnie przyjmują jednocześnie następujące leki:

  • Środki przeciwnowotworowe: Pacjenci, którzy obecnie otrzymują inne środki przeciwnowotworowe, nie kwalifikują się.
  • Czynniki CYP3A4: Pacjenci, którzy obecnie otrzymują leki będące silnymi induktorami lub silnymi inhibitorami CYP3A4, nie kwalifikują się. Silne induktory lub inhibitory CYP3A4 są zabronione od 14 dni przed podaniem pierwszej dawki tazemetostatu do końca badania. Uwaga: Deksametazon w przypadku guzów OUN lub przerzutów w stabilnej dawce jest dozwolony.
• Osoby, które są w ostrym stanie z niekontrolowaną aktywną infekcją, przyjmujące ogólnoustrojowe środki przeciwinfekcyjne, nie kwalifikują się.
• Pacjenci z wywiadem dotyczącym chłoniaka limfoblastycznego T-komórkowego/ostrej białaczki limfoblastycznej T-komórkowej lub zespołu mielodysplastycznego (MDS).

• Pacjenci, u których występuje którykolwiek z następujących podstawowych problemów lub schorzeń serca:

  • Znane wydłużenie lub dokumentacja odstępu QTc
  • Udokumentowana zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV według New York Heart Association (NYHA).
  • Zawał mięśnia sercowego w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją.
  • Niestabilna dławica piersiowa w ciągu 6 miesięcy przed rejestracją.
  • Objawowa arytmia.
• Pacjenci, którzy w opinii badacza mogą być narażeni na wysokie ryzyko powikłań leczenia lub niezdolni do spełnienia wymagań dotyczących monitorowania bezpieczeństwa badania
• Heteroseksualni aktywni mężczyźni lub kobiety w wieku rozrodczym nie mogą brać udziału w badaniu, chyba że wyrazili zgodę na stosowanie dwóch wysoce skutecznych metod antykoncepcji podczas trwania badanego leczenia, ponieważ tazemetostat może przeciwdziałać działaniu hormonalnych środków antykoncepcyjnych. Kobiety w wieku rozrodczym powinny wyrazić zgodę na zachowanie abstynencji lub stosowanie odpowiednich metod antykoncepcji przez 6 miesięcy po przyjęciu ostatniej dawki tazemetostatu. Mężczyźni powinni wyrazić zgodę na zachowanie abstynencji lub stosowanie odpowiednich metod antykoncepcji oraz na powstrzymanie się od oddawania nasienia przez 90 dni po przyjęciu ostatniej dawki tazemetostatu.
• Kobiety w ciąży lub karmiące piersią nie zostaną włączone do tego badania, ponieważ obecnie nie ma dostępnych informacji dotyczących toksyczności dla płodu lub teratogenności. U dziewcząt po menarchii należy wykonać testy ciążowe.
• Podanie szczepionki zawierającej żywego wirusa w ciągu 30 dni przed pierwszą dawką leczenia próbnego. Uwaga: Większość szczepionek przeciw grypie to zabite wirusy, z wyjątkiem intranosowej vainer (Flu-Mist), która jest atenuowanym żywym wirusem i dlatego jest zabroniona przez 30 dni przed pierwszą dawką. Nieżywe wersje szczepionki COVID-19 są dozwolone.
• Więźniowie lub osoby, które są niedobrowolnie uwięzione, lub osoby, które są przymusowo przetrzymywane w celu leczenia choroby psychicznej lub fizycznej.