Favipiravir +/- Nitazoxanide : thérapie combinée précoce d'antiviraux dans la COVID-19 (FANTAZE)
Favipiravir et/ou Nitazoxanide : un essai randomisé, en double aveugle et contrôlé par placebo sur la thérapie antivirale précoce dans la COVID-19 (FANTAZE)
La pandémie de SRAS-CoV-2 de 2020 à l'origine de la maladie COVID-19 est une urgence mondiale sans précédent. Le COVID-19 semble être une maladie avec une phase précoce où le virus se réplique, coïncidant avec la première présentation des symptômes, suivie d'une phase « inflammatoire » ultérieure qui entraîne une maladie grave chez certains individus. D'après d'autres infections à évolution rapide telles que la septicémie et la grippe, on sait qu'un traitement précoce avec des antimicrobiens est associé à de meilleurs résultats. L'hypothèse est que cela vaut pour le COVID-19 et qu'un traitement antiviral précoce peut empêcher la progression vers la phase ultérieure de la maladie.
Le plan consiste à mener un essai clinique de preuve de principe contrôlé par placebo sur le favipiravir plus ou moins le nitazoxanide chez les agents de santé, les membres de leur ménage et les bénéficiaires de l'IMSS. Les participants avec ou sans COVID-19 symptomatique ou testés positifs recevront du favipiravir plus du nitazoxanide ou du favipiravir plus du placebo de nitazoxanide. Le résultat principal sera la différence de quantité de virus ("charge virale") dans les voies respiratoires supérieures après 5 jours de traitement. Les résultats secondaires comprendront l'hospitalisation, la morbidité et la mortalité majeures, la pharmacocinétique et l'impact de la thérapie antivirale sur le taux de mutation génétique virale.
Si le favipiravir associé au nitazoxanide démontre des effets antiviraux importants sans toxicité significative, il y aura de solides arguments en faveur d'un essai plus large chez les personnes à haut risque d'hospitalisation ou d'admission en soins intensifs, par exemple les patients âgés et/ou ceux présentant des comorbidités et une maladie précoce.
Aperçu de l'étude
Statut
Les conditions
Intervention / Traitement
Description détaillée
FANTAZE est un essai interventionnel de phase IIA randomisé, en double aveugle, contrôlé par placebo. 7 jours après l'apparition des symptômes, ou ne présentant pas de symptômes mais testé positif au cours des 48 dernières heures (la date / l'heure du test doit être dans les 48 heures suivant l'inscription).
Les participants éligibles seront randomisés 1:1 pour recevoir l'une des combinaisons suivantes :
Favipiravir + Nitazoxanide (tous deux actifs) ; Favipiravir actif + Nitazoxanide placebo ;
Tous les participants seront inscrits et suivis pendant 28 jours. Un échantillon de salive pour l'analyse virologique et des échantillons de sang de sécurité seront prélevés au départ, ainsi qu'un prélèvement de diagnostic du nez et de la gorge, si le participant n'a pas encore été testé pour le COVID-19. Après la randomisation, les participants prendront des médicaments d'essai pendant 7 jours et pendant cette période prélèveront un échantillon de salive quotidien et rempliront un journal des symptômes comprenant quatre mesures quotidiennes de la température.
Les participants auront deux visites de suivi au jour 7 et au jour 14 où ils seront évalués et subiront des tests sanguins pour la toxicité et l'évaluation pharmacocinétique (le jour 7 uniquement) et fourniront des échantillons de selles. Les participants auront un suivi téléphonique trois (3) semaines après leur dernier jour de traitement (Jour 7) et des informations supplémentaires seront recueillies par le biais d'un questionnaire.
Type d'étude
Inscription (Réel)
Phase
- Phase 2
Contacts et emplacements
Lieux d'étude
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-
Azcapotzalco
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Ciudad de Mexico, Azcapotzalco, Mexique, 02290
- Hospital de Infectología "Daniel Méndez Hernández" del Centro Médico Nacional La Raza
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-
Critères de participation
Critère d'éligibilité
Âges éligibles pour étudier
Accepte les volontaires sains
Sexes éligibles pour l'étude
La description
Critère d'intégration:
Les agents de santé, les membres de leur ménage et les bénéficiaires de l'IMSS avec les éléments suivants :
- Symptômes compatibles avec la maladie COVID-19 (fièvre> 37,8oC à au moins une occasion ET toux et / ou anosmie) dans les 5 premiers jours suivant l'apparition des symptômes (la date / heure d'inscription doit être dans les 5 premiers jours suivant l'apparition des symptômes)
- OU TOUT symptôme compatible avec la maladie COVID-19 (peut inclure, mais sans s'y limiter, fièvre, toux, essoufflement, malaise, myalgie, mal de tête, coryza) et testé positif pour le SRAS-CoV-2 dans les 7 premiers jours de symptôme apparition (la date/heure d'inscription doit être dans les 7 premiers jours suivant l'apparition des symptômes)
- OU aucun symptôme mais test positif pour le SRAS-CoV-2 au cours des dernières 48 heures (la date / l'heure du test doit être dans les 48 heures suivant l'inscription)
- Homme ou femme âgé de 18 ans à 70 ans inclus au moment de la sélection
- Volonté et capable de prélever quotidiennement des échantillons de salive
- Capable de fournir un consentement éclairé complet et disposé à se conformer aux procédures liées à l'essai
Critère d'exclusion:
- Hypersensibilité connue à l'un des ingrédients actifs ou excipients du favipiravir, du nitazoxanide et du placebo apparié
- Maladie hépatique chronique au moment du dépistage (cirrhose connue de toute étiologie, hépatite chronique (par ex. auto-immune, virale, stéatohépatite), cholangite ou toute élévation connue des aminotransférases hépatiques avec AST ou ALT > 3 X LSN)*
- Maladie rénale chronique (stade 3 ou au-delà) lors du dépistage : DFGe < 60 ml/min/1,73 m2*
- Infection par le VIH, si non traitée, charge virale détectable ou traitement par inhibiteur de la protéase
- Toute condition clinique que l'investigateur considère comme rendant le participant inapte à l'essai
- Médicaments concomitants connus pour interagir avec le favipiravir, et avec le nitazoxanide et le placebo correspondant, et comportent un risque de toxicité pour le participant (voir annexe 4)
- Maladie grave actuelle nécessitant une hospitalisation
- Grossesse et/ou allaitement
- Les participantes éligibles en âge de procréer et les participants masculins avec un partenaire en âge de procréer qui ne souhaitent pas utiliser des mesures contraceptives hautement efficaces pendant l'essai et dans le délai spécifié après la dernière dose de traitement d'essai.
Participants inscrits à tout autre essai interventionnel de médicament ou de vaccin (la co-inscription à des études observationnelles est acceptable).
- Compte tenu de l'importance d'un traitement précoce du COVID-19 pour avoir un impact sur la charge virale, l'absence de maladie chronique du foie / des reins sera confirmée verbalement par le participant lors du pré-dépistage et de la visite de dépistage / de référence. Des échantillons de sang de sécurité seront prélevés lors de la visite de dépistage/de référence (Jour 1) et les résultats des tests seront examinés dès qu'ils seront disponibles dans les 24 heures.
Plan d'étude
Comment l'étude est-elle conçue ?
Détails de conception
- Objectif principal: Traitement
- Répartition: Randomisé
- Modèle interventionnel: Affectation parallèle
- Masquage: Tripler
Armes et Interventions
Groupe de participants / Bras |
Intervention / Traitement |
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Expérimental: Bras 1 : Favipiravir + Nitazoxanide
Favipiravir oral 1800 mg deux fois par jour le jour 1, suivi de 400 mg quatre (4) fois par jour du jour 2 au jour 7 PLUS Nitazoxanide à 1000 mg deux fois par jour le jour 1 suivi de 500 mg quatre (4) fois par jour du jour 2 au Jour 7
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Favipiravir oral 1800 mg deux fois par jour le jour 1, suivi de 400 mg quatre (4) fois par jour du jour 2 au jour 7
Nitazoxanide à 1000 mg deux fois par jour le jour 1 suivi de 500 mg quatre (4) fois par jour du jour 2 au jour 7
Autres noms:
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Expérimental: Bras 2 : Favipiravir + Nitazoxanide placebo
Favipiravir oral, 1800 mg deux fois par jour le jour 1, suivi de 400 mg quatre (4) fois par jour du jour 2 au jour 7 PLUS Nitazoxanide apparié au placebo à 1000 mg deux fois par jour le jour 1 suivi de 500 mg quatre (4) fois par jour à partir de Jour 2 à Jour 7.
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Favipiravir oral 1800 mg deux fois par jour le jour 1, suivi de 400 mg quatre (4) fois par jour du jour 2 au jour 7
Le nitazoxanide correspondait au placebo à 1000 mg deux fois par jour le jour 1 suivi de 500 mg quatre (4) fois par jour du jour 2 au jour 7.
Autres noms:
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Que mesure l'étude ?
Principaux critères de jugement
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Charge virale des voies respiratoires supérieures au jour 5.
Délai: Jour 5 à partir de la randomisation
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Réaction en chaîne par polymérase (PCR) quantitative réalisée sur des échantillons de salive au jour 5 du traitement
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Jour 5 à partir de la randomisation
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Mesures de résultats secondaires
Mesure des résultats |
Description de la mesure |
Délai |
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Pourcentage de participants ayant une charge virale indétectable des voies respiratoires supérieures après 5 jours de traitement
Délai: Jour 5 à partir de la randomisation
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Méthode de mesure : réaction en chaîne par polymérase (PCR) quantitative réalisée sur des échantillons de salive.
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Jour 5 à partir de la randomisation
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Proportion de participants ayant une charge virale indétectable dans les selles après 7 jours de traitement et 14 jours après la randomisation.
Délai: Jour 7 et Jour 14 à partir de la randomisation
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Méthode de mesure : PCR réalisée sur des échantillons de selles
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Jour 7 et Jour 14 à partir de la randomisation
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Taux de diminution de la charge virale des voies respiratoires supérieures pendant 7 jours de traitement.
Délai: Du jour de la randomisation au jour 7
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Méthode de mesure : PCR réalisée sur des échantillons de salive quotidiens
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Du jour de la randomisation au jour 7
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Durée de la fièvre après le début du traitement
Délai: Du jour de la randomisation au jour 7
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Méthodes de mesure : enregistrements quotidiens de la température corporelle entre le jour 1 et le jour 7 après la randomisation
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Du jour de la randomisation au jour 7
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Proportion de participants présentant une hépatotoxicité après 7 jours de traitement et 14 jours après la randomisation.
Délai: Jour 7 et jour 14 à partir de la randomisation.
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Méthode de mesure : dosages diagnostiques standard en laboratoire des transaminases hépatiques, de la phosphatase alcaline et de la bilirubine.
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Jour 7 et jour 14 à partir de la randomisation.
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Proportion de participants présentant d'autres toxicités liées aux médicaments après 7 jours de traitement et 14 jours après la randomisation.
Délai: Jour 7 et Jour 14 à partir de la randomisation.
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Méthodes de mesure : détermination des événements indésirables liés aux médicaments par les investigateurs.
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Jour 7 et Jour 14 à partir de la randomisation.
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Proportion de participants admis à l'hôpital pour une maladie liée à la COVID-19.
Délai: 28 jours à compter de la randomisation.
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Méthodes de mesure : auto-déclaration des participants, examen des dossiers hospitaliers et des résumés de sortie
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28 jours à compter de la randomisation.
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Proportion de participants admis aux soins intensifs avec une maladie liée au COVID-19.
Délai: 28 jours à compter de la randomisation.
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Méthodes de mesure : auto-déclaration des participants, examen des dossiers hospitaliers et des résumés de sortie.
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28 jours à compter de la randomisation.
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Proportion de participants décédés d'une maladie liée à la COVID-19
Délai: 28 jours à compter de la randomisation.
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Méthodes de mesure : rapport du plus proche parent, examen des dossiers hospitaliers et des résumés de sortie.
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28 jours à compter de la randomisation.
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Analyse pharmacocinétique du favipiravir et du tizoxanide : clairance (CL)
Délai: Jour 7 à partir de la randomisation
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Méthodes de mesure : dosage du favipiravir et du tizoxanide dans le plasma au jour 7 du traitement. Tous les participants de chaque bras fourniront un échantillon pré-dose et deux échantillons post-dose (30 à 60 min) le jour 7 du traitement. Un modèle non linéaire à effets mixtes sera ajusté conjointement aux données pharmacocinétiques du favipiravir et du tizoxanide. Le modèle estimera le paramètre PK primaire suivant : Clairance (CL). |
Jour 7 à partir de la randomisation
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Analyse pharmacocinétique du favipiravir et du tizoxanide : Volume de distribution (V)
Délai: Jour 7 à partir de la randomisation
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Méthodes de mesure : dosage du favipiravir et du tizoxanide dans le plasma au jour 7 du traitement. Tous les participants de chaque bras fourniront un échantillon pré-dose et deux échantillons post-dose (30 à 60 min) le jour 7 du traitement. Un modèle non linéaire à effets mixtes sera ajusté conjointement aux données pharmacocinétiques du favipiravir et du tizoxanide. Le modèle estimera le paramètre PK principal suivant : volume de distribution (V), |
Jour 7 à partir de la randomisation
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Analyse pharmacocinétique du favipiravir et du tizoxanide : Constante de vitesse d'absorption (Ka)
Délai: Jour 7 à partir de la randomisation
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Méthodes de mesure : dosage du favipiravir et du tizoxanide dans le plasma au jour 7 du traitement. Tous les participants de chaque bras fourniront un échantillon pré-dose et deux échantillons post-dose (30 à 60 min) le jour 7 du traitement. Un modèle non linéaire à effets mixtes sera ajusté conjointement aux données pharmacocinétiques du favipiravir et du tizoxanide. Le modèle estimera le paramètre PK primaire suivant : Constante du taux d'absorption (Ka). |
Jour 7 à partir de la randomisation
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Analyse pharmacocinétique du favipiravir et du tizoxanide : Concentration maximale (Cmax)
Délai: Jour 7 à partir de la randomisation
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Méthodes de mesure : dosage du favipiravir et du tizoxanide dans le plasma au jour 7 du traitement. Tous les participants de chaque bras fourniront un échantillon pré-dose et deux échantillons post-dose (30 à 60 min) le jour 7 du traitement. Un modèle non linéaire à effets mixtes sera ajusté conjointement aux données pharmacocinétiques du favipiravir et du tizoxanide. Le modèle estimera les paramètres PK primaires décrits précédemment à partir desquels le paramètre secondaire suivant sera dérivé : concentration maximale (Cmax), |
Jour 7 à partir de la randomisation
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Analyse pharmacocinétique du favipiravir et du tizoxanide : temps jusqu'à la concentration maximale (Tmax)
Délai: Jour 7 à partir de la randomisation
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Méthodes de mesure : dosage du favipiravir et du tizoxanide dans le plasma au jour 7 du traitement. Tous les participants de chaque bras fourniront un échantillon pré-dose et deux échantillons post-dose (30 à 60 min) le jour 7 du traitement. Un modèle non linéaire à effets mixtes sera ajusté conjointement aux données pharmacocinétiques du favipiravir et du tizoxanide. Le modèle estimera les paramètres PK primaires décrits précédemment à partir desquels le paramètre secondaire suivant sera dérivé : temps jusqu'à la concentration maximale (Tmax), |
Jour 7 à partir de la randomisation
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Analyse pharmacocinétique du favipiravir et du tizoxanide : Constante de vitesse d'élimination (Ke)
Délai: Jour 7 à partir de la randomisation
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Méthodes de mesure : dosage du favipiravir et du tizoxanide dans le plasma au jour 7 du traitement. Tous les participants de chaque bras fourniront un échantillon pré-dose et deux échantillons post-dose (30 à 60 min) le jour 7 du traitement. Un modèle non linéaire à effets mixtes sera ajusté conjointement aux données pharmacocinétiques du favipiravir et du tizoxanide. Le modèle estimera les paramètres PK primaires décrits précédemment à partir desquels le paramètre secondaire suivant sera dérivé : Constante du taux d'élimination (Ke), |
Jour 7 à partir de la randomisation
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Analyse pharmacocinétique du favipiravir et du tizoxanide : Aire sous la courbe extrapolée à l'infini (AUC 80-inf).
Délai: Jour 7 à partir de la randomisation
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Méthodes de mesure : dosage du favipiravir et du tizoxanide dans le plasma au jour 7 du traitement. Tous les participants de chaque bras fourniront un échantillon pré-dose et deux échantillons post-dose (30 à 60 min) le jour 7 du traitement. Un modèle non linéaire à effets mixtes sera ajusté conjointement aux données pharmacocinétiques du favipiravir et du tizoxanide. Le modèle estimera les paramètres PK primaires décrits précédemment à partir desquels le paramètre secondaire suivant sera dérivé : Aire sous la courbe extrapolée à l'infini (AUC 80-inf)), |
Jour 7 à partir de la randomisation
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Analyse pharmacodynamique du favipiravir et du tizoxanide : taux de déclin de la charge virale (delta)
Délai: Jour 7 à partir de la randomisation
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Un modèle non linéaire à effets mixtes sera ajusté conjointement aux données de pharmacocinétique et de charge virale (pharmacodynamique) du favipiravir et du tizoxanide. Le modèle estimera le paramètre pharmacodynamique suivant : Taux de déclin viral (delta) Augmentation maximale de la charge virale sous traitement médicamenteux (Emax), Concentration pour obtenir la moitié des effets maximaux possibles (CE50) |
Jour 7 à partir de la randomisation
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Analyse pharmacodynamique du favipiravir et du tizoxanide : Augmentation maximale de la charge virale sous traitement médicamenteux (Emax).
Délai: Jour 7 à partir de la randomisation
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Un modèle non linéaire à effets mixtes sera ajusté conjointement aux données de pharmacocinétique et de charge virale (pharmacodynamique) du favipiravir et du tizoxanide. Le modèle estimera le paramètre pharmacodynamique suivant : Augmentation maximale de la charge virale sous traitement médicamenteux (Emax). |
Jour 7 à partir de la randomisation
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Analyse pharmacodynamique du favipiravir et du tizoxanide : concentration pour atteindre la moitié des effets maximaux possibles (CE50)
Délai: Jour 7 à partir de la randomisation
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Un modèle non linéaire à effets mixtes sera ajusté conjointement aux données de pharmacocinétique et de charge virale (pharmacodynamique) du favipiravir et du tizoxanide. Le modèle estimera le paramètre pharmacodynamique suivant : Concentration pour obtenir la moitié des effets maximaux possibles (CE50) |
Jour 7 à partir de la randomisation
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Exploratoire : proportion de participants présentant des mutations délétères ou conférant une résistance au SRAS-CoV-2.
Délai: Jour 7 à partir de la randomisation
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Méthode de mesure : séquençage profond du virus et analyse bioinformatique.
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Jour 7 à partir de la randomisation
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Collaborateurs et enquêteurs
Collaborateurs
Les enquêteurs
- Chercheur principal: Jorge Escobedo, Dr., Instituto Mexicano del Seguro Social
Publications et liens utiles
Dates d'enregistrement des études
Dates principales de l'étude
Début de l'étude (Réel)
Achèvement primaire (Réel)
Achèvement de l'étude (Réel)
Dates d'inscription aux études
Première soumission
Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité
Première publication (Réel)
Mises à jour des dossiers d'étude
Dernière mise à jour publiée (Réel)
Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité
Dernière vérification
Plus d'information
Termes liés à cette étude
Termes MeSH pertinents supplémentaires
- Infections à coronavirus
- Infections à Coronaviridae
- Infections à Nidovirales
- Infections par virus à ARN
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- Infections
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- Maladies des voies respiratoires
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- Favipiravir
- Nitazoxanide
Autres numéros d'identification d'étude
- 2021-785-018
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Étudie un produit d'appareil réglementé par la FDA américaine
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