COG-PSYCHO : Cognition Sociale et Caractéristiques Psychotiques : Approche Génétique et Phénomique (COG-PSYCHO)

La schizophrénie et les troubles de l'humeur représentent deux maladies graves et fréquentes au phénotype hétérogène partageant des symptômes cliniques (présence possible de symptômes psychotiques dans les troubles de l'humeur, systématique dans la schizophrénie) et des troubles neurocognitifs dont la cognition sociale. Ces troubles résultent d'une interaction de plusieurs gènes à effet mineur avec divers facteurs environnementaux précoces ou tardifs, d'origine psychosociale ou biologique.

L'association de ces pathologies avec des dysfonctionnements des grands systèmes de neurotransmission a fait l'objet de nombreuses études, mais les résultats ont souvent été contradictoires pour des raisons méthodologiques, cliniques (hétérogénéité phénotypique) et enfin génétiques. La définition du phénotype est un enjeu essentiel dans la recherche sur la génétique des troubles mentaux. Le risque d'erreur de classification phénotypique des sujets lors des études génétiques confirme la nécessité d'une meilleure délimitation des sous-populations homogènes de patients. L'élaboration par l'Institut national de la santé mentale (NIMH) de critères de recherche clinique est indispensable pour apporter une puissance suffisante à la recherche moderne en génétique, mais aussi en imagerie, en neurosciences ou en sciences comportementales des troubles mentaux.

L'objectif de notre travail est d'étudier un phénotype restreint de la schizophrénie et des troubles de l'humeur : l'évaluation des cognitions sociales. Les déficits de la cognition sociale constituent l'un des sous-construits décrits par le NIMH et conduisent à des inadaptations fonctionnelles et cliniques entravant la réhabilitation psychosociale. En effet, l'ocytocine serait un médiateur de la régulation de la cognition sociale (y compris l'empathie et la théorie de l'esprit) et des comportements émotionnels (Meyer-Lindenberg, 2011).

Le projet actuel implique l'analyse de plusieurs tâches de cognition sociale qui mesurent la perception sociale, la reconnaissance faciale de l'affect et l'empathie. L'objectif de ce travail est de mettre en évidence une association entre les performances sur les 4 paradigmes de la cognition sociale et les polymorphismes des gènes OXT et OXTR et dans une population de sujets souffrant de schizophrénie ou de troubles de l'humeur avec ou sans symptômes psychotiques.

L'hypothèse principale de cette étude est que ces gènes ont un impact sur la cognition sociale dans chacune des populations recrutées (patients schizophrènes ou patients présentant un trouble de l'humeur). L'hypothèse secondaire est de montrer que cet impact du génotype est plus marqué chez les patients présentant des symptômes psychotiques (souffrant de troubles de l'humeur ou de schizophrénie) par rapport aux patients souffrant de troubles de l'humeur sans symptômes psychotiques (mécanisme d'interaction).

Objectif principal : Montrer l'association entre les variants des gènes OXT et OXTR et le déficit de la cognition sociale observé chez les patients atteints de schizophrénie ou d'un trouble de l'humeur avec ou sans caractéristiques psychotiques.

Critère de jugement principal : Performance au test Reading the Mind in the Eyes (RMET), qui mesure la capacité à attribuer des émotions aux autres.

Objectifs Secondaires :

1. Montrer l'impact des gènes OXT et OXTR sur 3 autres paradigmes de la cognition sociale, et dans les sous-groupes suivants : patients schizophrènes, patients avec troubles de l'humeur, patients avec symptômes psychotiques et patients sans symptômes psychotiques.
2. Mettre en évidence les interactions entre les variants génétiques des gènes OXT et OXTR avec les principales capacités cognitives et neurologiques altérées dans la schizophrénie et les troubles de l'humeur (attention, fonctions exécutives et mémoire).
3. Rechercher une association entre les événements traumatisants de la vie dans l'enfance et le phénotype clinique délirant et les troubles cognitifs dans les troubles de l'humeur.
4. Démontrer que les taux plasmatiques d'ocytocine sont diminués chez les patients présentant des symptômes psychotiques par rapport aux patients sans symptômes psychotiques et corrélés aux performances de cognition sociale dans l'échantillon total de sujets ainsi que dans chacun de ces sous-groupes.
5. Démontrer que l'expression du gène OXTR est réduite chez les patients présentant des symptômes psychotiques (schizophrénie ou trouble de l'humeur avec symptômes psychotiques) par rapport aux sujets sans symptômes psychotiques (trouble de l'humeur sans symptômes psychotiques), et corrélée avec les performances cognitives sociales dans l'échantillon total de sujets et dans chacun de ces sous-groupes.

Critères d'évaluation secondaires :

1. Performance sur trois autres tests mesurant les cognitions sociales : Delay Discouting appliqué aux cognitions sociales, Interpersonal Reactivity Index et Empathy Quotient (Berthoz et al., 2008)
2. Performances des tests RMET
3. Événements de vie potentiellement traumatisants (questionnaire CTQ)
4. Détermination plasmatique de l'ocytocine circulante
5. Niveau d'expression de l'ARNm du gène OXTR mesuré par RT-qPCR Etude transversale monocentrique évaluant la cognition sociale chez des patients souffrant de schizophrénie, trouble de l'humeur avec ou sans symptômes psychotiques à la recherche de déterminants génétiques impliqués dans la performance de la cognition sociale.

Les patients subissent des prélèvements biologiques (génotypage des variants des gènes OXT et OXTR, quantification de l'ocytocine circulante et quantification de l'expression du transcrit OXTR) et subissent plusieurs évaluations (RMET, Delay Discounting, Interpersonal Reactivity Index, Empathy Quotient).

Critères d'inclusion

• Patient majeur de moins de 75 ans
• Présentation des critères du DSM-5 pour la schizophrénie, le trouble bipolaire ou l'épisode dépressif majeur.
• Capable de consentir ou sous curatelle
• Bénéficier d'un régime d'assurance maladie Critères de non-inclusion Grossesse (test d'urine effectué avant l'inclusion dans le programme) Procédure Un entretien unique en face-à-face de trois heures sera réalisé à l'inclusion, en milieu hospitalier ou ambulatoire. Les patients auront une évaluation de la cognition sociale de 30 minutes par le RMET, deux auto-questionnaires d'empathie : IRI et QE, et un horodatage de mise à jour informatisé.

Le recueil des diagnostics psychiatriques et addictologiques standardisés à l'aide du DIGS est sous la responsabilité du Professeur DUBERTRET (Hôpital Louis Mourier) afin de définir les groupes de sujets. Il n'y a pas de suivi au jour le jour ; la participation des patients est d'une journée.

Tous les sujets auront un échantillon de sang afin d'effectuer des analyses génétiques comprenant le génotypage des gènes testés, la quantification de l'ARNm OXTR exprimé dans le sang veineux périphérique (biogps) par RT-qPCR et dosage de l'ocytocine.

Nombre de patients 600 patients

1 (étude monocentrique) Durée d'inclusion : 5 ans Durée de participation (traitement + suivi) : 1 jour Durée totale de la recherche 5 ans