COG-PSYCHO: Cognizione sociale e caratteristiche psicotiche: approccio genetico e fenomico (COG-PSYCHO)

Schizofrenia e disturbi dell'umore rappresentano due malattie gravi e frequenti con fenotipo eterogeneo che condividono alcuni sintomi clinici (possibile presenza di sintomi psicotici nei disturbi dell'umore, sistematici nella schizofrenia) e disturbi neurocognitivi inclusa la cognizione sociale. Questi disordini derivano da un'interazione di diversi geni ad effetto minore con vari fattori ambientali precoci o tardivi, di origine psicosociale o biologica.

L'associazione di queste patologie con disfunzioni dei principali sistemi di neurotrasmissione è stata oggetto di numerosi studi, ma i risultati sono stati spesso contraddittori per ragioni metodologiche, cliniche (eterogeneità fenotipica) ed infine genetiche. La definizione del fenotipo è una questione essenziale nella ricerca sulla genetica dei disturbi mentali. Il rischio di errata classificazione fenotipica dei soggetti durante gli studi genetici conferma la necessità di una migliore delimitazione delle sottopopolazioni omogenee dei pazienti. Lo sviluppo da parte dell'Istituto Nazionale di Salute Mentale (NIMH) di criteri di ricerca clinica è essenziale per portare potere sufficiente alla ricerca moderna in genetica, ma anche nell'imaging, nelle neuroscienze o nelle scienze comportamentali dei disturbi mentali.

Lo scopo del nostro lavoro è studiare un fenotipo ristretto di schizofrenia e disturbi dell'umore: la valutazione delle cognizioni sociali. I deficit nella cognizione sociale costituiscono uno dei sottocostrutti descritti dal NIMH e portano a un disadattamento funzionale e clinico che ostacola la riabilitazione psicosociale. In effetti, si dice che l'ossitocina sia un mediatore della regolazione della cognizione sociale (compresa l'empatia e la teoria della mente) e dei comportamenti emotivi (Meyer-Lindenberg, 2011).

L'attuale progetto prevede l'analisi di diversi compiti di cognizione sociale che misurano la percezione sociale, il riconoscimento facciale degli affetti e l'empatia. L'obiettivo di questo lavoro è evidenziare un'associazione tra performance sui 4 paradigmi di cognizione sociale e polimorfismi dei geni OXT e OXTR e in una popolazione di soggetti affetti da schizofrenia o disturbo dell'umore con o senza sintomi psicotici.

L'ipotesi principale di questo studio è che questi geni abbiano un impatto sulla cognizione sociale in ciascuna delle popolazioni reclutate (pazienti con schizofrenia o pazienti con disturbo dell'umore). L'ipotesi secondaria è quella di mostrare che questo impatto del genotipo è più marcato nei pazienti con sintomi psicotici (affetti da disturbi dell'umore o schizofrenia) rispetto ai pazienti affetti da disturbi dell'umore senza sintomi psicotici (meccanismo di interazione).

Obiettivo principale: mostrare l'associazione tra le varianti dei geni OXT e OXTR e il deficit nella cognizione sociale osservato nei pazienti con schizofrenia o disturbo dell'umore con o senza caratteristiche psicotiche.

Endpoint primario: Performance sul Reading the Mind in the Eyes Test (RMET), che misura la capacità di attribuire emozioni agli altri.

Obiettivi secondari:

1. Mostrare l'impatto dei geni OXT e OXTR su altri 3 paradigmi della cognizione sociale e nei seguenti sottogruppi: pazienti schizofrenici, pazienti con disturbi dell'umore, pazienti con sintomi psicotici e pazienti senza sintomi psicotici.
2. Evidenziare le interazioni tra varianti genetiche dei geni OXT e OXTR con le principali capacità cognitive e neurologiche compromesse nella schizofrenia e nei disturbi dell'umore (attenzione, funzione esecutiva e memoria).
3. Per cercare un'associazione tra eventi di vita traumatici nell'infanzia e fenotipo clinico delirante e cognizione compromessa nei disturbi dell'umore.
4. Per dimostrare che i livelli plasmatici di ossitocina sono diminuiti nei pazienti con sintomi psicotici rispetto ai pazienti senza sintomi psicotici e correlati con le prestazioni di cognizione sociale nel campione totale di soggetti così come in ciascuno di questi sottogruppi.
5. Per dimostrare che l'espressione del gene OXTR è ridotta nei pazienti con sintomi psicotici (schizofrenia o disturbo dell'umore con sintomi psicotici) rispetto ai soggetti senza sintomi psicotici (disturbo dell'umore senza sintomi psicotici), e correlata con la performance socio-cognitiva nel campione totale di soggetti e in ognuno di questi sottogruppi.

Criteri di valutazione secondari:

1. Performance su altri tre test che misurano le cognizioni sociali: Delay Discouting applicato alle cognizioni sociali, Indice di reattività interpersonale e Quoziente di empatia (Berthoz et al., 2008)
2. Prestazioni del test RMET
3. Eventi di vita potenzialmente traumatici (questionario CTQ)
4. Determinazione plasmatica dell'ossitocina circolante
5. Livello di espressione di mRNA del gene OXTR misurato mediante RT-qPCR Studio trasversale monocentrico che valuta la cognizione sociale in pazienti affetti da schizofrenia, disturbo dell'umore con o senza sintomi psicotici alla ricerca di determinanti genetici coinvolti nella performance cognitiva sociale.

I pazienti vengono sottoposti a campionamento biologico (genotipizzazione delle varianti dei geni OXT e OXTR, quantificazione dell'ossitocina circolante e quantificazione dell'espressione del trascritto OXTR) e sottoposti a diverse valutazioni (RMET, Delay Discounting, Interpersonal Reactivity Index, Empathy Quotient).

Criteri di inclusione

• Paziente maggiore di età inferiore a 75 anni
• Presentando i criteri del DSM-5 per schizofrenia, disturbo bipolare o episodio depressivo maggiore.
• In grado di dare il consenso o sotto curatela
• Beneficiare di un piano di assicurazione sanitaria Criteri per la non inclusione Gravidanza (test delle urine eseguito prima dell'inclusione nel programma) Procedura Un unico colloquio faccia a faccia di tre ore sarà effettuato all'inclusione, in un ambiente ospedaliero o ambulatoriale. I pazienti avranno una valutazione della cognizione sociale di 30 minuti da parte dell'RMET, due autoquestionari sull'empatia: IRI e QE e un timestamp di aggiornamento computerizzato.

La raccolta delle diagnosi psichiatriche e tossicodipendenti standardizzate utilizzando il DIGS è curata dal Professor DUBERTRET (Hôpital Louis Mourier) al fine di definire i gruppi di soggetti. Non vi è alcun follow-up su base giornaliera; la partecipazione del paziente è di un giorno.

Tutti i soggetti avranno un campione di sangue per eseguire analisi genetiche inclusa la genotipizzazione dei geni testati, la quantificazione dell'mRNA di OXTR espresso nel sangue venoso periferico (biogps) mediante RT-qPCR e il dosaggio dell'ossitocina.

Numero di pazienti 600 pazienti

1 (studio monocentrico) Durata dell'inclusione: 5 anni Durata della partecipazione (trattamento + follow-up): 1 giorno Durata totale della ricerca 5 anni