COG-PSYCHO: Cognição Social e Características Psicóticas: Abordagem Genética e Fenômica (COG-PSYCHO)

A esquizofrenia e os transtornos do humor representam duas doenças graves e frequentes com fenótipo heterogêneo que compartilham alguns sintomas clínicos (possível presença de sintomas psicóticos nos transtornos do humor, sistemáticos na esquizofrenia) e prejuízos neurocognitivos, incluindo cognição social. Esses distúrbios resultam de uma interação de vários genes de efeito menor com vários fatores ambientais precoces ou tardios, de origem psicossocial ou biológica.

A associação destas patologias com disfunções dos principais sistemas de neurotransmissão tem sido objeto de numerosos estudos, mas os resultados têm sido muitas vezes contraditórios por razões metodológicas, clínicas (heterogeneidade fenotípica) e finalmente genéticas. A definição do fenótipo é uma questão essencial na pesquisa sobre a genética dos transtornos mentais. O risco de erros de classificação fenotípica de indivíduos durante estudos genéticos confirma a necessidade de uma melhor delimitação de subpopulações homogêneas de pacientes. O desenvolvimento pelo Instituto Nacional de Saúde Mental (NIMH) de critérios de pesquisa clínica é essencial para trazer poder suficiente para a pesquisa moderna em genética, mas também em imagens, neurociência ou ciências comportamentais de transtornos mentais.

O objetivo do nosso trabalho é estudar um fenótipo restrito da esquizofrenia e dos transtornos do humor: a avaliação das cognições sociais. Os défices na cognição social constituem um dos subconstrutos descritos pelo NIMH e conduzem a um desajuste funcional e clínico que dificulta a reabilitação psicossocial. De fato, a oxitocina é relatada como um mediador da regulação da cognição social (incluindo empatia e teoria da mente) e comportamentos emocionais (Meyer-Lindenberg, 2011).

O projeto atual envolve a análise de várias tarefas de cognição social que medem a percepção social, reconhecimento facial de afeto e empatia. O objetivo deste trabalho é evidenciar uma associação entre o desempenho nos 4 paradigmas da cognição social e polimorfismos dos genes OXT e OXTR e em uma população de sujeitos com esquizofrenia ou transtorno do humor com ou sem sintomas psicóticos.

A principal hipótese deste estudo é que estes genes têm impacto na cognição social em cada uma das populações recrutadas (doentes com esquizofrenia ou doentes com perturbações do humor). A hipótese secundária é mostrar que esse impacto do genótipo é mais acentuado em pacientes com sintomas psicóticos (com transtornos do humor ou esquizofrenia) em comparação com pacientes com transtornos do humor sem sintomas psicóticos (mecanismo de interação).

Objetivo principal: Mostrar a associação entre variantes dos genes OXT e OXTR e o déficit de cognição social observado em pacientes com esquizofrenia ou transtorno do humor com ou sem características psicóticas.

Ponto final primário: desempenho no teste Reading the Mind in the Eyes (RMET), que mede a capacidade de atribuir emoções aos outros.

Objetivos secundários:

1. Mostrar o impacto dos genes OXT e OXTR em 3 outros paradigmas de cognição social e nos seguintes subgrupos: pacientes esquizofrênicos, pacientes com transtornos do humor, pacientes com sintomas psicóticos e pacientes sem sintomas psicóticos.
2. Destacar as interações entre as variantes genéticas dos genes OXT e OXTR com as principais capacidades cognitivas e neurológicas prejudicadas na esquizofrenia e nos transtornos do humor (atenção, funções executivas e de memória).
3. Buscar uma associação entre eventos de vida traumáticos na infância e fenótipo clínico delirante e cognição prejudicada em transtornos do humor.
4. Demonstrar que os níveis plasmáticos de ocitocina estão diminuídos em pacientes com sintomas psicóticos em comparação com pacientes sem sintomas psicóticos e correlacionados com o desempenho da cognição social na amostra total de indivíduos, bem como em cada um desses subgrupos.
5. Demonstrar que a expressão do gene OXTR é reduzida em pacientes com sintomas psicóticos (esquizofrenia ou transtorno do humor com sintomas psicóticos) em comparação com indivíduos sem sintomas psicóticos (transtorno do humor sem sintomas psicóticos) e correlacionada com o desempenho cognitivo social na amostra total de sujeitos e em cada um desses subgrupos.

Critérios de Avaliação Secundária:

1. Desempenho em três outros testes que medem cognições sociais: Delay Discouting aplicado a cognições sociais, Índice de Reatividade Interpessoal e Quociente de Empatia (Berthoz et al., 2008)
2. Desempenho do teste RMET
3. Eventos de vida potencialmente traumáticos (questionário CTQ)
4. Determinação plasmática de ocitocina circulante
5. Nível de expressão do mRNA do gene OXTR medido por RT-qPCR Estudo transversal monocêntrico avaliando a cognição social em pacientes com esquizofrenia, transtorno de humor com ou sem sintomas psicóticos em busca de determinantes genéticos envolvidos no desempenho da cognição social.

Os pacientes são submetidos a amostragem biológica (genotipagem das variantes dos genes OXT e OXTR, quantificação da ocitocina circulante e quantificação da expressão do transcrito OXTR) e avaliações diversas (RMET, Delay Discounting, Interpersonal Reactivity Index, Empathy Quotient).

Critérios para inclusão

• Paciente grave com menos de 75 anos
• Apresentar os critérios do DSM-5 para esquizofrenia, transtorno bipolar ou episódio depressivo maior.
• Capaz de dar consentimento ou sob curadoria
• Beneficiário de plano de saúde Critérios de não inclusão Gravidez (exame de urina realizado antes da inclusão no programa) Procedimento Será realizada uma única entrevista presencial de três horas na inclusão, em regime de internação ou ambulatorial. Os pacientes terão uma avaliação de cognição social de 30 minutos pelo RMET, dois autoquestionários de empatia: IRI e QE, e um registro de data e hora de atualização computadorizada.

A coleta de diagnósticos psiquiátricos e adictivos padronizados pelo DIGS está sob a responsabilidade do Professor DUBERTRET (Hôpital Louis Mourier) para definição dos grupos de sujeitos. Não há acompanhamento no dia a dia; a participação do paciente é de um dia.

Todos os indivíduos terão uma amostra de sangue para realizar análises genéticas, incluindo genotipagem dos genes testados, quantificação de OXTR mRNA expresso em sangue venoso periférico (biogps) por RT-qPCR e ensaio de ocitocina.

Número de pacientes 600 pacientes

1 (estudo monocêntrico) Duração da inclusão: 5 anos Duração da participação (tratamento + acompanhamento): 1 dia Duração total da pesquisa 5 anos