COG-PSYCHO: Cognición social y características psicóticas: enfoque genético y fenómico (COG-PSYCHO)

La esquizofrenia y los trastornos del estado de ánimo representan dos enfermedades graves y frecuentes con fenotipo heterogéneo que comparten algunos síntomas clínicos (posible presencia de síntomas psicóticos en los trastornos del estado de ánimo, sistemáticos en la esquizofrenia) y alteraciones neurocognitivas, incluida la cognición social. Estos trastornos resultan de una interacción de varios genes de efectos menores con varios factores ambientales tempranos o tardíos, de origen psicosocial o biológico.

La asociación de estas patologías con disfunciones de los principales sistemas de neurotransmisión ha sido objeto de numerosos estudios, pero los resultados han sido muchas veces contradictorios por razones metodológicas, clínicas (heterogeneidad fenotípica) y finalmente genéticas. La definición del fenotipo es un tema esencial en la investigación sobre la genética de los trastornos mentales. El riesgo de clasificación fenotípica errónea de sujetos durante los estudios genéticos confirma la necesidad de una mejor delimitación de subpoblaciones homogéneas de pacientes. El desarrollo por parte del Instituto Nacional de Salud Mental (NIMH, por sus siglas en inglés) de criterios de investigación clínica es esencial para aportar suficiente poder a la investigación moderna en genética, pero también en imagen, neurociencia o ciencias del comportamiento de los trastornos mentales.

El objetivo de nuestro trabajo es estudiar un fenotipo restringido de la esquizofrenia y los trastornos del estado de ánimo: la evaluación de las cogniciones sociales. Los déficits en la cognición social constituyen uno de los subconstructos descritos por el NIMH y conducen a un desajuste funcional y clínico que dificulta la rehabilitación psicosocial. De hecho, se informa que la oxitocina es un mediador de la regulación de la cognición social (incluidas la empatía y la teoría de la mente) y los comportamientos emocionales (Meyer-Lindenberg, 2011).

El proyecto actual implica el análisis de varias tareas de cognición social que miden la percepción social, el reconocimiento facial del afecto y la empatía. El objetivo de este trabajo es resaltar una asociación entre el desempeño en los 4 paradigmas de cognición social y los polimorfismos de los genes OXT y OXTR y en una población de sujetos que padecen esquizofrenia o trastorno del estado de ánimo con o sin síntomas psicóticos.

La hipótesis principal de este estudio es que estos genes tienen un impacto en la cognición social en cada una de las poblaciones reclutadas (pacientes con esquizofrenia o pacientes con un trastorno del estado de ánimo). La hipótesis secundaria es mostrar que este impacto del genotipo es más marcado en pacientes con síntomas psicóticos (que padecen trastornos del estado de ánimo o esquizofrenia) en comparación con pacientes que padecen trastornos del estado de ánimo sin síntomas psicóticos (mecanismo de interacción).

Objetivo principal: Mostrar la asociación entre variantes de los genes OXT y OXTR y el déficit de cognición social observado en pacientes con esquizofrenia o un trastorno del estado de ánimo con o sin rasgos psicóticos.

Punto final primario: rendimiento en la prueba de lectura de la mente en los ojos (RMET), que mide la capacidad de atribuir emociones a los demás.

Objetivos secundarios:

1. Mostrar el impacto de los genes OXT y OXTR en otros 3 paradigmas de la cognición social, y en los siguientes subgrupos: pacientes esquizofrénicos, pacientes con trastornos del estado de ánimo, pacientes con síntomas psicóticos y pacientes sin síntomas psicóticos.
2. Destacar las interacciones entre las variantes genéticas de los genes OXT y OXTR con las principales capacidades cognitivas y neurológicas deterioradas en la esquizofrenia y los trastornos del estado de ánimo (atención, función ejecutiva y memoria).
3. Buscar una asociación entre los eventos traumáticos de la vida en la infancia y el fenotipo clínico delirante y la cognición deteriorada en los trastornos del estado de ánimo.
4. Demostrar que los niveles de oxitocina en plasma disminuyen en pacientes con síntomas psicóticos en comparación con pacientes sin síntomas psicóticos y se correlacionan con el desempeño de la cognición social en la muestra total de sujetos, así como en cada uno de estos subgrupos.
5. Demostrar que la expresión del gen OXTR se reduce en pacientes con síntomas psicóticos (esquizofrenia o trastorno del estado de ánimo con síntomas psicóticos) en comparación con sujetos sin síntomas psicóticos (trastorno del estado de ánimo sin síntomas psicóticos), y se correlaciona con el rendimiento cognitivo social en la muestra total de sujetos y en cada uno de estos subgrupos.

Criterios de evaluación secundaria:

1. Rendimiento en otras tres pruebas que miden las cogniciones sociales: Delay Discouting aplicado a las cogniciones sociales, Índice de Reactividad Interpersonal y Cociente de Empatía (Berthoz et al., 2008)
2. Rendimiento de la prueba RMET
3. Acontecimientos vitales potencialmente traumáticos (cuestionario CTQ)
4. Determinación plasmática de oxitocina circulante
5. Nivel de expresión de ARNm del gen OXTR medido por RT-qPCR Estudio transversal monocéntrico que evalúa la cognición social en pacientes con esquizofrenia, trastorno del estado de ánimo con o sin síntomas psicóticos en busca de determinantes genéticos implicados en el rendimiento de la cognición social.

Los pacientes se someten a muestreo biológico (genotipificación de variantes de los genes OXT y OXTR, cuantificación de oxitocina circulante y cuantificación de expresión de transcritos de OXTR) y se someten a varias evaluaciones (RMET, Delay Discounting, Interpersonal Reactive Index, Empathy Quotient).

Criterios de inclusión

• Paciente mayor menor de 75 años
• Presentar los criterios del DSM-5 para esquizofrenia, trastorno bipolar o episodio depresivo mayor.
• Capaz de dar consentimiento o bajo curatela
• Beneficiarse de un plan de seguro de salud Criterios para la no inclusión Embarazo (análisis de orina realizado antes de la inclusión en el programa) Procedimiento Se realizará una sola entrevista presencial de tres horas en el momento de la inclusión, en un entorno de hospitalización o ambulatorio. Los pacientes tendrán una evaluación de cognición social de 30 minutos realizada por RMET, dos autocuestionarios de empatía: IRI y QE, y una marca de tiempo de actualización computarizada.

La recopilación de diagnósticos psiquiátricos y adictivos estandarizados utilizando el DIGS está a cargo del profesor DUBERTRET (Hôpital Louis Mourier) para definir los grupos de sujetos. No hay un seguimiento día a día; la participación del paciente es un día.

Todos los sujetos tendrán una muestra de sangre para realizar análisis genéticos que incluyen genotipado de los genes probados, cuantificación de ARNm de OXTR expresado en sangre venosa periférica (biogps) por RT-qPCR y ensayo de oxitocina.

Número de pacientes 600 pacientes

1 (estudio monocéntrico) Duración de la inclusión: 5 años Duración de la participación (tratamiento + seguimiento): 1 día Duración total de la investigación 5 años