Daratumumab sous-cutané, carfilzomib une fois par semaine et dexaméthasone (DKd) chez les patients atteints de myélome multiple indolent à haut risque

• CRITÈRE D'INTÉGRATION:

• Les patients doivent avoir un myélome multiple indolent (SMM) confirmé histologiquement ou cytologiquement selon les critères du groupe de travail international sur le myélome :

  • Protéine M sérique >=3 g/dl et/ou plasmocytes de la moelle osseuse >=10 % et
  • Absence d'anémie : hémoglobine > 10 g/dl
  • Absence d'insuffisance rénale : créatinine sérique
  • Absence d'hypercalcémie : Ca
  • Absence de lésion osseuse lytique à la radiographie, à la TDM ou à la TEP/TDM et pas plus d'une lésion à l'IRM rachidienne (REMARQUE : À la discrétion de l'investigateur, la TEP/TDM peut remplacer l'IRM chez les patients présentant une contre-indication à l'IRM. )
  • Le rapport chaînes légères impliquées/non impliquées doit être < 100 (sauf si la chaîne légère impliquée est

• Maladie mesurable au cours des 4 dernières semaines définie par l'un des éléments suivants :

  • Protéine monoclonale sérique >= 0,5 g/dl
  • Protéine monoclonale urinaire > 200 mg/24 h
  • Chaîne légère libre d'immunoglobuline sérique > 10 mg/dL ET rapport de chaîne légère libre sérique kappa/lambda anormal (référence 0,26-1,65)
  • Étant donné que le critère d'évaluation principal est le taux de rémission MRD (-), à la discrétion du chercheur principal, les patients sans maladie mesurable dans le sérum (par exemple, Mspike
• Âge >=18 ans.
• Statut de performance ECOG

• Les patients doivent avoir une fonction adéquate des organes et de la moelle, telle que définie ci-dessous :

  • nombre absolu de neutrophiles (ANC) > = 1,0 K/uL

REMARQUE : À la discrétion de l'investigateur, les patients avec un ANC de 0,5 K/uL -1,0 K/uL peuvent également être inscrits si cela est cliniquement approprié (par exemple, les patients avec une neutropénie de base qui est chronique et qui ne cause pas de complications).

• plaquettes >=75 K/uL
• hémoglobine > 8 g/dL, pour l'anémie non due au MM (les transfusions sont autorisées)
• bilirubine totale =
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =
• créatinine dans les limites institutionnelles normales, OU

• Si la créatinine est en dehors des limites normales, alors la clairance de la créatinine (ClCr) ou Egfr (taux de filtration glomérulaire estimé) >= 40 ml/min calculé par la méthode de Cockcroft-Gault, la modification du régime alimentaire en cas d'insuffisance rénale (MDRD) ou le rein chronique équations de collaboration maladie (CKD)-épidémiologie (EPI) (norme institutionnelle).

  -En plus d'avoir un SMM, les patients doivent également être classés comme SMM à haut risque selon au moins un des trois critères ci-dessous :

• Critère 1 : Clinique Mayo, risque élevé défini comme :

  • Plasmocytose de la moelle osseuse> = 10%,
  • Protéine monoclonale sérique >=3 g/dL, ET
  • Rapport de chaînes légères libres sériques >= 8 ou

• Critère 2 : PETHEMA espagnol, à haut risque défini comme :

  • Immunoparésie (dépression de l'un des isotypes d'immunoglobulines non impliqués dans le dosage des immunoglobulines sériques totales, ET
  • >= 95 % de plasmocytes aberrants à la cytométrie en flux d'aspiration de moelle osseuse

• Critère 3 : Rajkumar, Landgren, Mateos peuvent également être utilisés pour définir une maladie à haut risque, à savoir des plasmocytes clonaux de la moelle osseuse > 10 % ET l'un ou plusieurs des éléments suivants :

  • Protéine M sérique >=30g/L,
  • IgA SMM,
  • Immunoparésie avec réduction de 2 isotypes d'immunoglobuline non impliqués,
  • Rapport FLC sérique impliqué/non impliqué >=8 (mais
  • Augmentation progressive du taux de protéine M (type évolutif de SMM ; augmentation de la protéine M sérique de >= 25 % sur 2 évaluations successives sur une période de 6 mois),
  • BMPC clonaux 50%-60%,
  • Immunophénotype PC anormal (> = 95% des BMPC sont clonaux) et réduction de> = 1 isotypes d'immunoglobuline non impliqués,
  • t(4;14) ou del(17p) ou gain 1q,
  • Augmentation des PC en circulation,

  • IRM avec anomalies diffuses ou 1 lésion focale, ET/OU TEP-TDM avec lésion focale avec hyperfixation sans destruction osseuse ostéolytique sous-jacente

    • Les effets du carfilzomib et du daratumumab sur le fœtus humain en développement sont inconnus. Pour cette raison, les femmes en âge de procréer (WOCBP) et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate (méthode contraceptive hormonale ou barrière ; abstinence) avant l'entrée dans l'étude et pendant 3 mois après le daratumumab et/ou 6 mois après la dernière dose de carfilzomib, selon la plus longue. Les hommes ayant des partenaires féminines en âge de procréer doivent utiliser une contraception adéquate pendant le traitement et pendant 3 mois après l'arrêt du daratumumab et/ou du carfilzomib. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle ou son partenaire participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant.
    • Test de grossesse sérique ou urinaire négatif lors du dépistage du WOCBP.
    • Capacité du sujet à comprendre et volonté de signer un document écrit de consentement éclairé.

CRITÈRE D'EXCLUSION:

• Patients qui reçoivent d'autres agents expérimentaux.
• Traitement antérieur pour SMM. À la discrétion de l'investigateur, des exceptions peuvent être faites en fonction des traitements antérieurs reçus et de la réponse à ces traitements, à condition qu'au début du protocole thérapeutique, il y ait une période de sevrage de 4 semaines. Aucune exception ne sera faite pour les patients qui ont reçu le régime d'entretien actuel de DKd avec daratumumab ni tout autre régime comprenant du daratumumab et un inhibiteur du protéasome (par exemple, bortézomib, ixazomib). Le traitement par corticoïdes pour d'autres indications est autorisé.
• Contre-indication à tout médicament concomitant, y compris le soutien/la prophylaxie de la réaction à la perfusion, les antiviraux, les antibactériens, l'anticoagulation ou la lyse tumorale administrés avant le traitement.

• Le patient a l'un des éléments suivants :

  --Maladie pulmonaire obstructive chronique (MPOC) connue avec un volume expiratoire maximal en 1 seconde (FEV1)

  --- Asthme persistant modéré ou sévère connu au cours des 2 dernières années, ou asthme non contrôlé de toute classification. REMARQUE : Les sujets qui souffrent actuellement d'asthme intermittent contrôlé ou d'asthme persistant léger contrôlé sont autorisés à participer à l'étude.

• Séropositif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH). Les patients infectés par le VIH sous traitement antirétroviral efficace avec une charge virale indétectable pendant au moins les 3 mois précédant l'inscription sont éligibles pour cet essai.
• Infection active par l'hépatite B. REMARQUE : Les patients qui sont positifs pour l'antigène de surface de l'hépatite B (HBcsAg) ou l'anticorps de base de l'hépatite B (HBcAb) devront avoir un résultat PCR VHB négatif avant l'inscription. Ceux avec une PCR positive pour l'hépatite B sont exclus.
• Séropositif pour l'hépatite C (sauf dans le cadre d'une réponse virologique soutenue [RVS], définie comme une avirémie au moins 12 semaines après la fin du traitement antiviral).
• Neuropathie périphérique de toute cause de grade 2 ou supérieur
• Antécédents de maladie inflammatoire de l'intestin
• Antécédents de réactions allergiques attribuées à des composés de composition chimique ou biologique similaire au carfilzomib ou au daratumumab ou à d'autres agents utilisés dans l'étude.
• Hypertension non contrôlée actuelle (pression artérielle systolique chronique > 160 mm Hg) ou diabète (signes/symptômes cliniques chroniques d'hyperglycémie et/ou valeur A1c > 9 %).
• Maladie cardiovasculaire importante avec symptômes de classe NYHA II, III ou IV, ou cardiomégalie hypertrophique, ou cardiomégalie restrictive, ou infarctus du myocarde dans les 3 mois précédant l'inscription, ou angor instable, ou arythmie instable.
• Aucune étude sur le carfilzomib ou le daratumumab n'a été menée sur des femmes qui allaitent et on ne sait pas s'il est excrété dans le lait. Étant donné qu'il existe un risque inconnu mais potentiel d'effets indésirables chez les nourrissons allaités suite au traitement de la mère, l'allaitement doit être interrompu si la mère est traitée par carfilzomib/daratumumab.
• Maladie intercurrente non contrôlée, y compris, mais sans s'y limiter, infection en cours ou active, angine de poitrine instable, arythmie cardiaque, maladie thromboembolique veineuse, hémorragie, fibrose pulmonaire, pneumonite ou maladie psychiatrique / situations sociales qui limiteraient la conformité aux exigences de l'étude.