Subkutan Daratumumab, Carfilzomib én gang i uken og deksametason (DKd) hos pasienter med høyrisiko ulmende myelomatose

• INKLUSJONSKRITERIER:

• Pasienter må ha histologisk eller cytologisk bekreftet ulmende multippelt myelom (SMM) basert på International Myeloma Working Group Criteria:

  • Serum M-protein >=3 g/dl og/eller benmargsplasmaceller >=10 % og
  • Fravær av anemi: hemoglobin >10 g/dl
  • Fravær av nyresvikt: serumkreatinin
  • Fravær av hyperkalsemi: Ca
  • Fravær av lytisk benlesjon på røntgen, CT eller PET/CT og ikke mer enn 1 lesjon på spinal MR (MERK: Etter utforskerens skjønn kan PET/CT erstatte MR hos pasienter som har kontraindikasjon mot MR. )
  • Involvert/ikke-involvert lett kjedeforhold må være < 100 (med mindre involvert lett kjede er

• Målbar sykdom innen de siste 4 ukene definert av ett av følgende:

  • Serum monoklonalt protein >= 0,5 g/dl
  • Urin monoklonalt protein >200 mg/24 timer
  • Serumimmunoglobulinfri lett kjede >10 mg/dL OG unormal kappa/lambda serumfri lett kjedeforhold (referanse 0,26-1,65)
  • Fordi det primære endepunktet er MRD (-) remisjonsrate, etter hovedetterforskerens skjønn, pasienter uten målbar sykdom i serumet (f.eks. Mspike
• Alder >=18 år.
• ECOG ytelsesstatus

• Pasienter må ha tilstrekkelig organ- og margfunksjon som definert nedenfor:

  • absolutt nøytrofiltall (ANC) >=1,0 K/uL

MERK: Etter etterforskerens skjønn kan pasienter med en ANC på 0,5 K/uL -1,0 K/uL også bli registrert hvis det er klinisk hensiktsmessig (f.eks. pasienter med en grunnlinjenøytropeni som er kronisk og som ikke forårsaker komplikasjoner).

• blodplater >=75 K/uL
• hemoglobin > =8 g/dL, for anemi som ikke skyldes MM (transfusjoner er tillatt)
• total bilirubin =
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =
• kreatinin innenfor normale institusjonelle grenser, ELLER

• Hvis kreatinin er utenfor de normale grensene, er kreatininclearance (CrCl) eller Egfr (estimert glomerulær filtrasjonshastighet) >=40 ml/min beregnet ved Cockcroft-Gault-metoden, modifisering av kostholdet ved nyresykdom (MDRD) eller kronisk nyre. sykdom (CKD)-epidemiologisamarbeid (EPI) (institusjonell standard) ligninger.

  -I tillegg til å ha SMM, må pasienter også klassifiseres som høyrisiko SMM i henhold til minst ett av tre kriterier nedenfor:

• Kriterier 1: Mayo Clinic, høyrisiko definert som:

  • Benmargsplasmacytose >=10 %,
  • Serum monoklonalt protein >=3 g/dL, OG
  • Serumfritt lettkjedeforhold på >=8 eller

• Kriterier 2: Spansk PETHEMA, høyrisiko definert som:

  • Immunoparese (depresjon av en av de uinvolverte immunoglobulinisotypene i totalserumimmunoglobulinanalysen, OG
  • >=95 % avvikende plasmaceller på benmargsaspirasjonscytometri

• Kriterier 3: Rajkumar, Landgren, Mateos kan også brukes til å definere høyrisikosykdom, nemlig klonale benmargsplasmaceller >=10 % OG en eller flere av følgende:

  • Serum M-protein >=30g/L,
  • IgA SMM,
  • Immunoparese med reduksjon av 2 uinvolverte immunoglobulinisotyper,
  • Serum involvert/ikke-involvert FLC-forhold >=8 (men
  • Progressiv økning i M-proteinnivå (utviklende type SMM; økning i serum-M-protein med >=25 % på 2 påfølgende evalueringer innen en 6-måneders periode),
  • Klonale BMPC-er 50–60 %,
  • Unormal PC-immunofenotype (>=95 % av BMPC-er er klonale) og reduksjon av >=1 uinvolverte immunoglobulinisotyper,
  • t(4;14) eller del(17p) eller 1q gain,
  • Økt sirkulerende PC-er,

  • MR med diffuse abnormiteter eller 1 fokal lesjon, OG/ELLER PET-CT med fokal lesjon med økt opptak uten underliggende osteolytisk beinødeleggelse

    • Effekten av karfilzomib og daratumumab på det utviklende menneskelige fosteret er ukjent. Av denne grunn må kvinner i fertil alder (WOCBP) og menn godta å bruke adekvat prevensjon (hormonell eller barrieremetode for prevensjon; abstinens) før studiestart og i 3 måneder etter daratumumab og/eller 6 måneder etter siste dose av carfilzomib, avhengig av hva som er lengst. Menn med kvinnelige partnere med reproduksjonspotensial må bruke adekvat prevensjon under behandlingen og i 3 måneder etter seponering av daratumumab og/eller karfilzomib. Skulle en kvinne bli gravid eller mistenke at hun er gravid mens hun eller hennes partner deltar i denne studien, bør hun informere sin behandlende lege umiddelbart.
    • Negativ serum- eller uringraviditetstest ved screening for WOCBP.
    • Evne til å forstå og vilje til å signere et skriftlig informert samtykkedokument.

UTSLUTTELSESKRITERIER:

• Pasienter som får andre undersøkelsesmidler.
• Tidligere terapi for SMM. Etter etterforskerens skjønn kan unntak gjøres avhengig av tidligere mottatt behandling og respons på disse behandlingene, forutsatt at det vil være en 4-ukers utvaskingsperiode ved starten av protokollbehandlingen. Unntak vil ikke bli gjort for pasienter som har mottatt gjeldende DKd med daratumumab vedlikeholdsregime eller noe annet regime bestående av daratumumab og en proteasomhemmer (f.eks. bortezomib, ixazomib). Behandling med kortikosteroider for andre indikasjoner er tillatt.
• Kontraindikasjon for enhver samtidig medisinering, inkludert støtte/profylakse for infusjonsreaksjon, antiviral, antibakteriell, antikoagulerende eller tumorlyse gitt før behandling.

• Pasienten har ett av følgende:

  --Kjent kronisk obstruktiv lungesykdom (KOLS) med forsert ekspirasjonsvolum på 1 sekund (FEV1)

  ---Kjent moderat eller alvorlig vedvarende astma i løpet av de siste 2 årene, eller ukontrollert astma av enhver klassifisering. MERK: Forsøkspersoner som for øyeblikket har kontrollert intermitterende astma eller kontrollert mild vedvarende astma får delta i studien.

• Seropositiv for humant immunsviktvirus (HIV). HIV-infiserte pasienter på effektiv antiretroviral terapi med uoppdagbar viral belastning i minst 3 måneder før registrering er kvalifisert for denne studien.
• Aktiv hepatitt B-infeksjon. MERK: Pasienter som er positive for hepatitt B-overflateantigen (HBcsAg) eller hepatitt B-kjerneantistoff (HBcAb) må ha et negativt HBV PCR-resultat før registrering. De med positiv PCR for hepatitt B er ekskludert.
• Seropositiv for hepatitt C (bortsett fra ved en vedvarende virologisk respons [SVR], definert som aviremi minst 12 uker etter fullført antiviral behandling).
• Perifer nevropati av enhver årsak som er grad 2 eller høyere
• Historie med inflammatorisk tarmsykdom
• Anamnese med allergiske reaksjoner tilskrevet forbindelser med lignende kjemisk eller biologisk sammensetning som carfilzomib eller daratumumab eller andre midler brukt i studien.
• Nåværende ukontrollert hypertensjon (kronisk systolisk blodtrykk >160 mm Hg) eller diabetes (kroniske kliniske tegn/symptomer på hyperglykemi og/eller en A1c-verdi >9%).
• Signifikant kardiovaskulær sykdom med NYHA klasse II, III eller IV symptomer, eller hypertrofisk kardiomegali, eller restriktiv kardiomegali, eller hjerteinfarkt innen 3 måneder før påmelding, eller ustabil angina eller ustabil arytmi.
• Ingen studier av karfilzomib eller daratumumab er utført på ammende kvinner, og det er ikke kjent om det skilles ut i melk. Fordi det er en ukjent, men potensiell risiko for bivirkninger hos ammende spedbarn sekundært til behandling av moren, bør amming avbrytes dersom moren behandles med karfilzomib/daratumumab.
• Ukontrollert interkurrent sykdom inkludert, men ikke begrenset til, pågående eller aktiv infeksjon, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, venøs tromboembolisk sykdom, blødning, lungefibrose, lungebetennelse eller psykiatrisk sykdom/sosiale situasjoner som vil begrense overholdelse av studiekrav.