皮下达雷妥尤单抗、每周一次卡非佐米和地塞米松 (DKd) 治疗高危冒烟型多发性骨髓瘤患者

• 纳入标准：

• 根据国际骨髓瘤工作组标准，患者必须具有经组织学或细胞学证实的冒烟型多发性骨髓瘤 (SMM)：

  • 血清 M 蛋白 >=3 g/dl 和/或骨髓浆细胞 >=10 % 和
  • 无贫血：血红蛋白 >10 g/dl
  • 没有肾功能衰竭：血清肌酐
  • 无高钙血症：Ca
  • X 射线、CT 或 PET/CT 上没有溶骨性病变，脊柱 MRI 上的病变不超过 1 个（注意：根据研究者的判断，对于有 MRI 禁忌症的患者，PET/CT 可以代替 MRI。 )
  • 涉及/未涉及的轻链比率必须 < 100（除非涉及的轻链是

• 过去 4 周内由以下任何一项定义的可测量疾病：

  • 血清单克隆蛋白 >= 0.5 g/dl
  • 尿液单克隆蛋白 >200 mg/24 小时
  • 血清免疫球蛋白游离轻链 >10 mg/dL 且 kappa/lambda 血清游离轻链比值异常（参考值 0.26-1.65）
  • 由于主要终点是 MRD (-) 缓解率，根据主要研究者的判断，血清中没有可测量疾病的患者（例如，Mspike
• 年龄 >=18 岁。
• ECOG 表现状态

• 患者必须具有如下定义的足够的器官和骨髓功能：

  • 中性粒细胞绝对计数 (ANC) >=1.0 K/uL

注：根据研究者的判断，如果临床适当，也可以招募 ANC 为 0.5 K/uL -1.0 K/uL 的患者（例如，基线中性粒细胞减少症是慢性且不会引起并发症的患者）。

• 血小板 >=75 K/uL
• 血红蛋白 > =8 g/dL，非 MM 引起的贫血（允许输血）
• 总胆红素 =
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =
• 肌酐在正常机构范围内，或

• 如果肌酐超出正常范围，则肌酐清除率 (CrCl) 或 Egfr（估计肾小球滤过率）>=40 毫升/分钟，通过 Cockcroft-Gault 方法、肾脏疾病饮食调整 (MDRD) 或慢性肾病疾病 (CKD)-流行病学协作 (EPI)（机构标准）方程。

  -除了患有 SMM 外，患者还必须根据以下三个标准中的至少一项被归类为高风险 SMM：

• 标准 1：Mayo Clinic，高风险定义为：

  • 骨髓浆细胞增多症 >=10%,
  • 血清单克隆蛋白 >=3 g/dL，并且
  • 血清游离轻链比率 >=8 或

• 标准 2：西班牙 PETHEMA，高风险定义为：

  • 免疫麻痹（抑制总血清免疫球蛋白测定中一种未受累的免疫球蛋白同种型，以及
  • >=95% 骨髓抽吸流式细胞术中的异常浆细胞

• 标准 3：Rajkumar、Landgren、Mateos 也可用于定义高危疾病，即克隆性骨髓浆细胞 >=10% 以及以下任何一项或多项：

  • 血清M蛋白>=30g/L，
  • IgA SMM，
  • 免疫麻痹伴随 2 种无关的免疫球蛋白同种型减少，
  • 血清受累/未受累 FLC 比值 >=8（但
  • M 蛋白水平逐渐增加（进化型 SMM；在 6 个月内连续 2 次评估血清 M 蛋白增加 >=25%），
  • 克隆 BMPCs 50%-60%,
  • 异常 PC 免疫表型（>=95% 的 BMPC 是克隆的）和减少>=1 个无关的免疫球蛋白同种型，
  • t(4;14) 或 del(17p) 或 1q 增益，
  • 增加循环PC，

  • MRI 伴弥漫性异常或 1 个局灶性病变，和/或 PET-CT 伴局灶性病变伴摄取增加但无潜在溶骨性骨破坏

    • carfilzomib 和 daratumumab 对发育中人类胎儿的影响是未知的。 出于这个原因，有生育能力的女性 (WOCBP) 和男性必须同意在研究开始前和达雷妥尤单抗后 3 个月和/或最后一次研究后 6 个月内使用充分的避孕措施（激素或屏障避孕方法；禁欲） carfilzomib 的剂量，以较长者为准。 有生殖潜能女性伴侣的男性必须在治疗期间和停止 daratumumab 和/或卡非佐米后 3 个月内采取充分的避孕措施。 如果女性在她或她的伴侣参与这项研究时怀孕或怀疑自己怀孕，她应该立即通知她的治疗医生。
    • 筛查 WOCBP 时血清或尿液妊娠试验阴性。
    • 受试者的理解能力和签署书面知情同意书的意愿。

排除标准：

• 正在接受任何其他研究药物的患者。
• SMM 的先前治疗。 根据研究者的判断，可以根据先前接受的治疗和对这些治疗的反应做出例外情况，前提是在方案治疗开始时，将有 4 周的清除期。 对于已接受当前 DKd 和 daratumumab 维持方案或任何其他由 daratumumab 和蛋白酶体抑制剂（例如硼替佐米、ixazomib）组成的方案的患者，不会有例外。 允许使用皮质类固醇治疗其他适应症。
• 任何伴随药物的禁忌症，包括治疗前给予的输注反应、抗病毒、抗菌、抗凝或肿瘤溶解的支持/预防。

• 患者有以下任一情况：

  --已知慢性阻塞性肺病 (COPD)，具有 1 秒用力呼气容积 (FEV1)

  ---过去 2 年内已知的中度或重度持续性哮喘，或任何分类的未控制哮喘。 注意：目前已控制间歇性哮喘或控制轻度持续性哮喘的受试者可以参加该研究。

• 人类免疫缺陷病毒 (HIV) 血清阳性。 在入组前至少 3 个月内接受有效抗逆转录病毒治疗且病毒载量检测不到的 HIV 感染患者有资格参加该试验。
• 活动性乙型肝炎感染。 注意：乙型肝炎表面抗原 (HBcsAg) 或乙型肝炎核心抗体 (HBcAb) 阳性的患者需要在入组前获得阴性 HBV PCR 结果。 那些乙型肝炎 PCR 阳性的人被排除在外。
• 丙型肝炎血清反应阳性（持续病毒学反应 [SVR] 的情况除外，定义为抗病毒治疗完成后至少 12 周无病毒血症）。
• 2 级或更高级别的任何原因的周围神经病变
• 炎症性肠病史
• 归因于与卡非佐米或达雷妥尤单抗或研究中使用的其他药物具有相似化学或生物成分的化合物的过敏反应史。
• 当前未控制的高血压（慢性收缩压 >160 mm Hg）或糖尿病（慢性临床体征/高血糖症状和/或 A1c 值 >9%）。
• 具有NYHA II、III或IV级症状的重大心血管疾病，或肥厚性心脏肥大，或限制性心脏肥大，或入组前3个月内发生心肌梗塞，或不稳定型心绞痛，或不稳定型心律失常。
• 尚未对哺乳期妇女进行过卡非佐米或达雷妥尤单抗的研究，也不知道它是否会排泄到乳汁中。 由于母体治疗继发于哺乳婴儿的不良事件存在未知但潜在的风险，因此如果母体接受卡非佐米/达雷妥尤单抗治疗，则应停止母乳喂养。
• 不受控制的并发疾病，包括但不限于持续或活动性感染、不稳定型心绞痛、心律失常、静脉血栓栓塞性疾病、出血、肺纤维化、肺炎或会限制对研究要求的依从性的精神疾病/社会情况。