Subcutaan Daratumumab, eenmaal per week carfilzomib en dexamethason (DKd) bij patiënten met smeulend multipel myeloom met een hoog risico

• INSLUITINGSCRITERIA:

• Patiënten moeten histologisch of cytologisch bevestigd smeulend multipel myeloom (SMM) hebben op basis van de criteria van de International Myeloma Working Group:

  • Serum M-proteïne >=3 g/dl en/of beenmergplasmacellen >=10 % en
  • Afwezigheid van bloedarmoede: hemoglobine >10 g/dl
  • Afwezigheid van nierfalen: serumcreatinine
  • Afwezigheid van hypercalciëmie: Ca
  • Afwezigheid van lytische botlaesie op röntgenfoto, CT of PET/CT en niet meer dan 1 laesie op spinale MRI (OPMERKING: naar goeddunken van de onderzoeker kan PET/CT MRI vervangen bij patiënten met een contra-indicatie voor MRI. )
  • De verhouding betrokken/niet-betrokken lichte keten moet < 100 zijn (tenzij de betrokken lichte keten dat is

• Meetbare ziekte in de afgelopen 4 weken gedefinieerd door een van de volgende:

  • Serum monoklonaal eiwit >= 0,5 g/dl
  • Urine monoklonaal eiwit >200 mg/24 uur
  • Serum immunoglobuline vrije lichte keten >10 mg/dL EN abnormale verhouding kappa/lambda serum vrije lichte keten (referentie 0,26-1,65)
  • Omdat het primaire eindpunt MRD (-) remissiepercentage is, naar goeddunken van de hoofdonderzoeker, patiënten zonder meetbare ziekte in het serum (bijv. Mspike
• Leeftijd >=18 jaar.
• ECOG-prestatiestatus

• Patiënten moeten een adequate orgaan- en beenmergfunctie hebben, zoals hieronder gedefinieerd:

  • absoluut aantal neutrofielen (ANC) >=1,0 K/uL

OPMERKING: Naar goeddunken van de onderzoeker kunnen patiënten met een ANC van 0,5 K/uL -1,0 K/uL ook worden ingeschreven als dit klinisch geschikt is (bijv. patiënten met een baseline neutropenie die chronisch is en geen complicaties veroorzaakt).

• bloedplaatjes >=75 K/uL
• hemoglobine > =8 g/dL, voor bloedarmoede die niet te wijten is aan MM (transfusies zijn toegestaan)
• totaal bilirubine =
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =
• creatinine binnen normale institutionele grenzen, OF

• Als creatinine buiten de normale limieten ligt, dan is creatinineklaring (CrCl) of Egfr (geschatte glomerulaire filtratiesnelheid) >= 40 ml/min berekend volgens de Cockcroft-Gault-methode, wijziging van het dieet bij nierziekte (MDRD) of de chronische nierziekte ziekte (CKD)-epidemiologie samenwerking (EPI) (institutionele standaard) vergelijkingen.

  -Naast SMM moeten patiënten ook worden geclassificeerd als SMM met een hoog risico volgens ten minste een van de onderstaande drie criteria:

• Criteria 1: Mayo Clinic, hoog risico gedefinieerd als:

  • Beenmergplasmacytose >=10%,
  • Serum monoklonaal eiwit >=3 g/dL, EN
  • Serumvrije lichte ketenverhouding van >=8 of

• Criteria 2: Spaanse PETHEMA, hoog risico gedefinieerd als:

  • Immunoparese (depressie van een van de niet-betrokken immunoglobuline-isotypen in de totale serum-immunoglobulinetest, EN
  • >= 95% afwijkende plasmacellen op flowcytometrie van beenmergaspiraat

• Criteria 3: Rajkumar, Landgren, Mateos kunnen ook worden gebruikt om ziekten met een hoog risico te definiëren, namelijk klonale beenmergplasmacellen >=10% EN een of meer van de volgende:

  • Serum M-eiwit >=30g/L,
  • IgA SMM,
  • Immunoparese met reductie van 2 niet-betrokken immunoglobuline-isotypen,
  • Serum betrokken/niet-betrokken FLC-ratio >=8 (maar
  • Progressieve toename van M-eiwitniveau (evoluerend type SMM; toename van M-eiwit in serum met >=25% bij 2 opeenvolgende evaluaties binnen een periode van 6 maanden),
  • Klonale BMPC's 50%-60%,
  • Abnormaal pc-immunofenotype (>=95% van de BMPC's is klonaal) en vermindering van >=1 niet-betrokken immunoglobuline-isotypen,
  • t(4;14) of del(17p) of 1q winst,
  • Verhoogde circulerende pc's,

  • MRI met diffuse afwijkingen of 1 focale laesie, EN/OF PET-CT met focale laesie met verhoogde opname zonder onderliggende osteolytische botdestructie

    • De effecten van carfilzomib en daratumumab op de zich ontwikkelende menselijke foetus zijn niet bekend. Om deze reden moeten vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) en mannen overeenkomen om adequate anticonceptie te gebruiken (hormonale of barrièremethode voor anticonceptie; onthouding) voorafgaand aan deelname aan de studie en gedurende 3 maanden na daratumumab en/of 6 maanden na de laatste dosis carfilzomib, afhankelijk van welke langer is. Mannen met vruchtbare vrouwelijke partners moeten adequate anticonceptie gebruiken tijdens de behandeling en gedurende 3 maanden na het stoppen met daratumumab en/of carfilzomib. Als een vrouw zwanger wordt of vermoedt dat ze zwanger is terwijl zij of haar partner aan dit onderzoek deelneemt, dient zij haar behandelend arts hiervan onmiddellijk op de hoogte te stellen.
    • Negatieve zwangerschapstest in serum of urine bij screening op WOCBP.
    • Het vermogen van de proefpersoon om te begrijpen en de bereidheid om een ​​schriftelijk geïnformeerd toestemmingsdocument te ondertekenen.

UITSLUITINGSCRITERIA:

• Patiënten die andere onderzoeksagentia krijgen.
• Voorafgaande therapie voor SMM. Naar goeddunken van de onderzoeker kunnen uitzonderingen worden gemaakt, afhankelijk van eerder ontvangen behandelingen en de respons op die behandelingen, op voorwaarde dat er bij aanvang van de protocoltherapie een wash-outperiode van 4 weken zal zijn. Er worden geen uitzonderingen gemaakt voor patiënten die de huidige DKd met daratumumab-onderhoudsbehandeling hebben gekregen, noch enige andere behandeling die bestaat uit daratumumab en een proteasoomremmer (bijv. bortezomib, ixazomib). Behandeling met corticosteroïden voor andere indicaties is toegestaan.
• Contra-indicatie voor gelijktijdige medicatie, inclusief ondersteuning/profylaxe voor infusiereactie, antivirale, antibacteriële, antistollings- of tumorlysis voorafgaand aan de therapie.

• Patiënt heeft een van de volgende:

  --Bekende chronische obstructieve longziekte (COPD) met een geforceerd expiratoir volume in 1 seconde (FEV1)

  --- Bekende matige of ernstige aanhoudende astma in de afgelopen 2 jaar, of ongecontroleerde astma van welke classificatie dan ook. OPMERKING: Onderwerpen die momenteel gecontroleerd intermitterend astma of gecontroleerd licht aanhoudend astma hebben, mogen deelnemen aan het onderzoek.

• Seropositief voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV). HIV-geïnfecteerde patiënten die een effectieve antiretrovirale therapie ondergaan met een niet-detecteerbare virale lading gedurende ten minste 3 maanden voorafgaand aan inschrijving, komen in aanmerking voor deze studie.
• Actieve hepatitis B-infectie. OPMERKING: Patiënten die hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBcsAg) of hepatitis B-kernantilichaam (HBcAb) positief zijn, moeten een negatief HBV-PCR-resultaat hebben voordat ze worden ingeschreven. Degenen met een positieve PCR voor hepatitis B zijn uitgesloten.
• Seropositief voor hepatitis C (behalve in de setting van een aanhoudende virologische respons [SVR], gedefinieerd als aviremie ten minste 12 weken na voltooiing van antivirale therapie).
• Perifere neuropathie van welke oorzaak dan ook die graad 2 of hoger is
• Geschiedenis van inflammatoire darmaandoeningen
• Geschiedenis van allergische reacties toegeschreven aan verbindingen met een vergelijkbare chemische of biologische samenstelling als carfilzomib of daratumumab of andere middelen die in het onderzoek zijn gebruikt.
• Huidige ongecontroleerde hypertensie (chronische systolische bloeddruk >160 mm Hg) of diabetes (chronische klinische tekenen/symptomen van hyperglykemie en/of een A1c-waarde >9%).
• Significante cardiovasculaire ziekte met symptomen van NYHA klasse II, III of IV, of hypertrofische cardiomegalie, of restrictieve cardiomegalie, of myocardinfarct binnen 3 maanden voorafgaand aan inschrijving, of onstabiele angina of onstabiele aritmie.
• Er zijn geen studies met carfilzomib of daratumumab uitgevoerd bij vrouwen die borstvoeding geven en het is niet bekend of het wordt uitgescheiden in de moedermelk. Omdat er een onbekend maar potentieel risico is op bijwerkingen bij zuigelingen die secundair zijn aan de behandeling van de moeder, moet de borstvoeding worden gestaakt als de moeder wordt behandeld met carfilzomib/daratumumab.
• Ongecontroleerde bijkomende ziekte, waaronder, maar niet beperkt tot, aanhoudende of actieve infectie, onstabiele angina pectoris, hartritmestoornissen, veneuze trombo-embolische ziekte, bloeding, longfibrose, longontsteking of psychiatrische ziekte/sociale situaties die de naleving van de studievereisten zouden beperken.