Subcutan daratumumab, hetente egyszer karfilzomib és dexametazon (DKd) magas kockázatú parázsló mielóma multiplexben szenvedő betegeknél

• BEVÉTEL KRITÉRIUMAI:

• A betegeknek szövettanilag vagy citológiailag igazolt parázsló mielóma multiplexben (SMM) kell rendelkezniük a Nemzetközi Myeloma Munkacsoport kritériumai alapján:

  • Szérum M-protein >=3 g/dl és/vagy csontvelő-plazmasejtek >=10% és
  • Anémia hiánya: hemoglobin >10 g/dl
  • Veseelégtelenség hiánya: szérum kreatinin
  • Hiperkalcémia hiánya: kb
  • Röntgenfelvételen, CT-n vagy PET/CT-n nincs lítikus csontlézió, és legfeljebb 1 lézió a gerinc MRI-n (MEGJEGYZÉS: A vizsgáló belátása szerint a PET/CT helyettesítheti az MRI-t olyan betegeknél, akiknél az MRI ellenjavallat van). )
  • Az érintett/nem érintett könnyűlánc arányának 100-nál kisebbnek kell lennie (kivéve, ha az érintett könnyű lánc az

• Az elmúlt 4 hétben mérhető betegség, amelyet a következők bármelyike ​​határoz meg:

  • Szérum monoklonális fehérje >= 0,5 g/dl
  • A vizelet monoklonális fehérje >200 mg/24 óra
  • A szérum immunglobulinmentes könnyű lánc >10 mg/dL ÉS abnormális kappa/lambda szérum szabad könnyűlánc arány (referencia 0,26-1,65)
  • Mivel az elsődleges végpont az MRD (-) remissziós aránya, a vizsgálatvezető belátása szerint, olyan betegeknél, akiknél nincs mérhető betegség a szérumban (pl. Mspike).
• Életkor >=18 év.
• ECOG teljesítmény állapota

• A betegeknek megfelelő szerv- és csontvelőfunkciókkal kell rendelkezniük az alábbiak szerint:

  • abszolút neutrofilszám (ANC) >=1,0 K/uL

MEGJEGYZÉS: A vizsgáló döntése alapján a 0,5 K/uL -1,0 K/uL ANC-vel rendelkező betegek is bevonhatók, ha klinikailag megfelelő (pl. olyan betegek, akiknek a kiindulási neutropeniája krónikus és nem okoz szövődményeket).

• vérlemezkék >=75 K/uL
• hemoglobin > =8 g/dl, nem MM miatti vérszegénység esetén (transzfúzió megengedett)
• összbilirubin =
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =
• kreatinin a normál intézményi határokon belül, VAGY

• Ha a kreatinin a normál határokon kívül esik, akkor a kreatinin-clearance (CrCl) vagy Egfr (becsült glomeruláris filtrációs ráta) >=40 ml/perc Cockcroft-Gault módszerrel, diéta módosításával vesebetegségben (MDRD) vagy krónikus vesebetegségben. betegség (CKD)-epidemiology kollaboráció (EPI) (intézményi standard) egyenletek.

  - Az SMM-en túlmenően a betegeket magas kockázatú SMM-be kell sorolni az alábbi három kritérium legalább egyike szerint:

• 1. kritérium: Mayo Clinic, magas kockázatú a következőképpen definiálva:

  • Csontvelő plazmacitózis >=10%,
  • Szérum monoklonális fehérje >=3 g/dl, ÉS
  • A szérummentes könnyű lánc aránya >=8 ill

• 2. kritérium: spanyol PETHEMA, magas kockázatú, a következőképpen definiálva:

  • Immunoparesis (az egyik nem érintett immunglobulin izotípus depressziója a teljes szérum immunglobulin vizsgálatban, ÉS
  • >=95% aberráns plazmasejtek a csontvelő aspirációs áramlási citometriáján

• 3. kritérium: A Rajkumar, Landgren, Mateos a magas kockázatú betegség meghatározására is használható, nevezetesen a klonális csontvelői plazmasejtek >=10% ÉS az alábbiak közül egy vagy több:

  • szérum M fehérje >=30g/l,
  • IgA SMM,
  • Immunoparézis 2 nem érintett immunglobulin izotípus csökkentésével,
  • A szérum érintett/nem érintett FLC aránya >=8 (de
  • Az M fehérjeszint progresszív emelkedése (az SMM fejlődő típusa; a szérum M fehérje >=25%-os növekedése 2 egymást követő értékelésnél 6 hónapon belül),
  • Klonális BMPC-k 50–60%,
  • Rendellenes PC immunfenotípus (a BMPC-k >=95%-a klonális) és >=1 nem érintett immunglobulin izotípus csökkenése,
  • t(4;14) vagy del(17p) vagy 1q erősítés,
  • Fokozott keringő PC-k,

  • MRI diffúz rendellenességekkel vagy 1 fokális lézióval, ÉS/VAGY PET-CT fokális lézióval, fokozott felvétellel, mögöttes osteolyticus csontpusztulás nélkül

    • A karfilzomib és a daratumumab hatása a fejlődő emberi magzatra nem ismert. Emiatt a fogamzóképes nőknek (WOCBP) és a férfiaknak meg kell állapodniuk abban, hogy megfelelő fogamzásgátlást (hormonális vagy barrier fogamzásgátlási módszer; absztinencia) alkalmaznak a vizsgálatba való belépés előtt és a daratumumab-kezelés után 3 hónapig és/vagy az utolsó után 6 hónapig. adag karfilzomib, amelyik hosszabb. Azoknak a férfiaknak, akiknek női partnerük reproduktív képességű, megfelelő fogamzásgátlást kell alkalmazniuk a kezelés alatt és a daratumumab és/vagy karfilzomib kezelés abbahagyását követő 3 hónapig. Ha egy nő teherbe esik vagy gyanítja, hogy terhes, miközben ő vagy partnere részt vesz ebben a vizsgálatban, azonnal értesítse kezelőorvosát.
    • Negatív szérum vagy vizelet terhességi teszt a WOCBP szűrésekor.
    • Az alany megértési képessége és hajlandósága egy írásos, tájékozott beleegyező dokumentum aláírására.

KIZÁRÁSI KRITÉRIUMOK:

• Betegek, akik bármilyen más vizsgálati szert kapnak.
• Előzetes SMM terápia. A vizsgáló belátása szerint a korábban kapott kezelések és az ezekre adott válaszok függvényében kivételek tehetők, feltéve, hogy a protokollterápia kezdetéig 4 hetes kiürülési időszak következik. Nem tesznek kivételt azok a betegek, akik a jelenlegi DKd daratumumab-fenntartó kezelést kaptak, sem pedig bármely más, daratumumabot és proteaszóma-gátlót (pl. bortezomib, ixazomib) tartalmazó sémát. Egyéb indikációk esetén kortikoszteroid kezelés megengedett.
• Ellenjavallatok bármely egyidejű gyógyszeres kezelésre, beleértve a terápia előtt adott infúziós reakció támogatását/profilaxisát, vírusellenes, antibakteriális, véralvadásgátló vagy tumorlízist.

• A páciens a következők valamelyikével rendelkezik:

  – Ismert krónikus obstruktív tüdőbetegség (COPD), 1 másodperc alatti kényszerkilégzési térfogattal (FEV1)

  ---Az elmúlt 2 évben ismert közepesen súlyos vagy súlyos tartós asztma, vagy bármilyen besorolású nem kontrollált asztma. MEGJEGYZÉS: Azok az alanyok, akik jelenleg kontrollált intermittáló asztmában vagy kontrollált enyhe tartósan fennálló asztmában szenvednek, részt vehetnek a vizsgálatban.

• Szeropozitív a humán immundeficiencia vírusra (HIV). Azok a HIV-fertőzött betegek, akik a felvételt megelőzően legalább 3 hónapig hatékony antiretrovirális terápiában részesültek, és a vírusterhelés nem volt kimutatható, jogosultak a vizsgálatra.
• Aktív hepatitis B fertőzés. MEGJEGYZÉS: Azoknál a betegeknél, akik hepatitis B felszíni antigén (HBcsAg) vagy hepatitis B magantitest (HBcAb) pozitívak, a felvétel előtt negatív HBV PCR eredményt kell elérniük. A hepatitis B-re pozitív PCR-rel rendelkezők nem tartoznak ide.
• Szeropozitív hepatitis C-re (kivéve tartós virológiai válasz [SVR] esetén, amelyet avirémiaként határoznak meg legalább 12 héttel az antivirális terápia befejezése után).
• Perifériás neuropátia bármely okból, amely 2. fokozatú vagy magasabb
• Gyulladásos bélbetegség története
• A karfilzomibhoz vagy daratumumabhoz vagy a vizsgálatban használt egyéb szerekhez hasonló kémiai vagy biológiai összetételű vegyületeknek tulajdonított allergiás reakciók.
• Jelenlegi nem kontrollált magas vérnyomás (krónikus szisztolés vérnyomás > 160 Hgmm) vagy cukorbetegség (a hiperglikémia krónikus klinikai jelei/tünetei és/vagy A1c érték >9%).
• Jelentős szív- és érrendszeri betegség, NYHA II., III. vagy IV. osztályú tünetekkel, vagy hipertrófiás cardiomegalia, vagy restriktív cardiomegalia, vagy szívinfarktus a beiratkozást megelőző 3 hónapon belül, vagy instabil angina, vagy instabil aritmia.
• Nem végeztek vizsgálatokat a karfilzomibbal vagy a daratumumabbal szoptató nőkön, és nem ismert, hogy kiválasztódik-e az anyatejbe. Mivel a szoptatott csecsemőknél az anya kezeléséből adódóan fennáll a nemkívánatos események ismeretlen, de lehetséges kockázata, a szoptatást fel kell függeszteni, ha az anyát karfilzomibbal/daratumumabbal kezelik.
• Kontrollálatlan interkurrens betegségek, beleértve, de nem kizárólagosan a folyamatban lévő vagy aktív fertőzést, instabil angina pectorist, szívritmuszavart, vénás thromboemboliás betegséget, vérzést, tüdőfibrózist, tüdőgyulladást vagy pszichiátriai betegségeket/társadalmi helyzeteket, amelyek korlátozzák a vizsgálati követelményeknek való megfelelést.