Subkutanes Daratumumab, einmal wöchentlich Carfilzomib und Dexamethason (DKd) bei Patienten mit schwelendem multiplem Myelom mit hohem Risiko

• EINSCHLUSSKRITERIEN:

• Die Patienten müssen ein histologisch oder zytologisch bestätigtes schwelendes multiples Myelom (SMM) haben, basierend auf den Kriterien der International Myeloma Working Group:

  • Serum-M-Protein >=3 g/dl und/oder Knochenmarkplasmazellen >=10 % und
  • Keine Anämie: Hämoglobin >10 g/dl
  • Fehlendes Nierenversagen: Serum-Kreatinin
  • Abwesenheit von Hyperkalzämie: Ca
  • Fehlen einer lytischen Knochenläsion im Röntgenbild, CT oder PET/CT und nicht mehr als 1 Läsion im MRT der Wirbelsäule (HINWEIS: Nach Ermessen des Prüfarztes kann PET/CT die MRT bei Patienten ersetzen, bei denen eine MRT kontraindiziert ist. )
  • Das Verhältnis von beteiligten/nicht beteiligten leichten Ketten muss < 100 sein (es sei denn, die beteiligten leichten Ketten sind

• Messbare Erkrankung innerhalb der letzten 4 Wochen, definiert durch eines der folgenden:

  • Monoklonales Protein im Serum >= 0,5 g/dl
  • Monoklonales Protein im Urin > 200 mg/24 Stunden
  • Freie leichte Kette von Serum-Immunglobulin > 10 mg/dL UND anormales Kappa/Lambda-Verhältnis freier leichter Ketten im Serum (Referenz 0,26-1,65)
  • Da der primäre Endpunkt die MRD (-)-Remissionsrate ist, werden nach Ermessen des Hauptprüfarztes Patienten ohne messbare Erkrankung im Serum (z. B. Mspike
• Alter >=18 Jahre.
• ECOG-Leistungsstatus

• Die Patienten müssen eine angemessene Organ- und Markfunktion haben, wie unten definiert:

  • absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 1,0 K/uL

HINWEIS: Nach Ermessen des Prüfarztes können auch Patienten mit einer ANC von 0,5 K/uL -1,0 K/uL aufgenommen werden, wenn dies klinisch angemessen ist (z. B. Patienten mit einer chronischen Neutropenie zu Studienbeginn, die keine Komplikationen verursacht).

• Blutplättchen >=75 K/uL
• Hämoglobin > = 8 g/dL, bei nicht MM-bedingter Anämie (Transfusionen zulässig)
• Gesamtbilirubin =
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =
• Kreatinin innerhalb normaler institutioneller Grenzen ODER

• Wenn Kreatinin außerhalb der normalen Grenzen liegt, dann Kreatinin-Clearance (CrCl) oder Egfr (geschätzte glomeruläre Filtrationsrate) >= 40 ml/min, berechnet nach der Cockcroft-Gault-Methode, Ernährungsumstellung bei Nierenerkrankungen (MDRD) oder chronischer Niere Gleichungen für die Zusammenarbeit zwischen Krankheiten (CKD) und Epidemiologie (EPI) (institutioneller Standard).

  -Zusätzlich zu SMM müssen Patienten auch nach mindestens einem der drei folgenden Kriterien als SMM mit hohem Risiko eingestuft werden:

• Kriterium 1: Mayo Clinic, Hochrisiko definiert als:

  • Knochenmarkplasmazytose >=10 %,
  • Monoklonales Serumprotein >=3 g/dL, UND
  • Serumfreies Leichtkettenverhältnis von >=8 oder

• Kriterium 2: Spanisches PETHEMA, hohes Risiko definiert als:

  • Immunoparese (Depression eines der unbeteiligten Immunglobulin-Isotypen im Gesamtserum-Immunglobulin-Assay, UND
  • >=95 % aberrante Plasmazellen in Knochenmark-Aspirat-Durchflusszytometrie

• Kriterium 3: Rajkumar, Landgren, Mateos können auch verwendet werden, um Hochrisikoerkrankungen zu definieren, nämlich klonale Plasmazellen des Knochenmarks >=10 % UND eines oder mehrere der folgenden:

  • Serum-M-Protein >= 30 g/l,
  • IgA-SMM,
  • Immunoparese mit Reduktion von 2 unbeteiligten Immunglobulin-Isotypen,
  • Serum beteiligtes/unbeteiligtes FLC-Verhältnis >= 8 (aber
  • Fortschreitender Anstieg des M-Proteinspiegels (sich entwickelnder SMM-Typ; Anstieg des Serum-M-Proteins um >= 25 % bei 2 aufeinanderfolgenden Bewertungen innerhalb von 6 Monaten),
  • Klonale BMPCs 50 %–60 %,
  • Abnormer PC-Immunphänotyp (>=95 % der BMPCs sind klonal) und Reduktion von >=1 unbeteiligten Immunglobulin-Isotypen,
  • t(4;14) oder del(17p) oder 1q Verstärkung,
  • Erhöhte zirkulierende PCs,

  • MRT mit diffusen Anomalien oder 1 fokaler Läsion UND/ODER PET-CT mit fokaler Läsion mit erhöhter Aufnahme ohne zugrunde liegende osteolytische Knochenzerstörung

    • Die Auswirkungen von Carfilzomib und Daratumumab auf den sich entwickelnden menschlichen Fötus sind nicht bekannt. Aus diesem Grund müssen Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) und Männer einer adäquaten Empfängnisverhütung (hormonelle oder Barrieremethode zur Empfängnisverhütung; Abstinenz) vor Studieneintritt und für 3 Monate nach Daratumumab und/oder 6 Monate nach dem letzten zustimmen Dosis von Carfilzomib, je nachdem, welche länger ist. Männer mit gebärfähigen Partnerinnen müssen während der Behandlung und für 3 Monate nach Absetzen von Daratumumab und/oder Carfilzomib eine angemessene Verhütungsmethode anwenden. Sollte eine Frau schwanger werden oder vermuten, schwanger zu sein, während sie oder ihr Partner an dieser Studie teilnehmen, sollte sie unverzüglich ihren behandelnden Arzt informieren.
    • Negativer Schwangerschaftstest im Serum oder Urin beim Screening auf WOCBP.
    • Fähigkeit des Subjekts zu verstehen und die Bereitschaft, eine schriftliche Einverständniserklärung zu unterzeichnen.

AUSSCHLUSSKRITERIEN:

• Patienten, die andere Prüfpräparate erhalten.
• Vorherige Therapie für SMM. Nach Ermessen des Prüfarztes können Ausnahmen gemacht werden, abhängig von früheren Behandlungen und dem Ansprechen auf diese Behandlungen, vorausgesetzt, dass bis zum Beginn der Protokolltherapie eine 4-wöchige Auswaschphase stattfindet. Ausnahmen werden nicht für Patienten gemacht, die das aktuelle DKd mit Daratumumab-Erhaltungsregime oder ein anderes Regime erhalten haben, das aus Daratumumab und einem Proteasom-Inhibitor (z. B. Bortezomib, Ixazomib) besteht. Die Behandlung mit Kortikosteroiden für andere Indikationen ist zulässig.
• Kontraindikation für jegliche Begleitmedikation, einschließlich Unterstützung/Prophylaxe für Infusionsreaktionen, antivirale, antibakterielle, gerinnungshemmende oder vor der Therapie gegebene Tumorlyse.

• Der Patient hat eines der folgenden:

  --Bekannte chronisch obstruktive Lungenerkrankung (COPD) mit forciertem Ausatmungsvolumen in 1 Sekunde (FEV1)

  --- Bekanntes mittelschweres oder schweres persistierendes Asthma innerhalb der letzten 2 Jahre oder unkontrolliertes Asthma jeglicher Klassifikation. HINWEIS: Probanden, die derzeit kontrolliertes intermittierendes Asthma oder kontrolliertes leichtes persistierendes Asthma haben, dürfen an der Studie teilnehmen.

• Seropositiv für Human Immunodeficiency Virus (HIV). HIV-infizierte Patienten unter wirksamer antiretroviraler Therapie mit nicht nachweisbarer Viruslast für mindestens 3 Monate vor der Aufnahme sind für diese Studie geeignet.
• Aktive Hepatitis-B-Infektion. HINWEIS: Patienten, die positiv auf das Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBcsAg) oder den Hepatitis-B-Core-Antikörper (HBcAb) sind, müssen vor der Aufnahme ein negatives HBV-PCR-Ergebnis haben. Diejenigen mit einer positiven PCR für Hepatitis B sind ausgeschlossen.
• Seropositiv für Hepatitis C (außer bei anhaltendem virologischem Ansprechen [SVR], definiert als Avirämie mindestens 12 Wochen nach Abschluss der antiviralen Therapie).
• Periphere Neuropathie jeglicher Ursache, die Grad 2 oder höher ist
• Vorgeschichte einer entzündlichen Darmerkrankung
• Vorgeschichte von allergischen Reaktionen, die auf Verbindungen mit ähnlicher chemischer oder biologischer Zusammensetzung wie Carfilzomib oder Daratumumab oder andere in der Studie verwendete Wirkstoffe zurückzuführen sind.
• Aktuelle unkontrollierte Hypertonie (chronischer systolischer Blutdruck > 160 mm Hg) oder Diabetes (chronische klinische Anzeichen/Symptome einer Hyperglykämie und/oder ein A1c-Wert > 9 %).
• Signifikante kardiovaskuläre Erkrankung mit Symptomen der NYHA-Klassen II, III oder IV oder hypertrophe Kardiomegalie oder restriktive Kardiomegalie oder Myokardinfarkt innerhalb von 3 Monaten vor der Einschreibung oder instabile Angina pectoris oder instabile Arrhythmie.
• Es wurden keine Studien zu Carfilzomib oder Daratumumab an stillenden Frauen durchgeführt und es ist nicht bekannt, ob es in die Muttermilch übergeht. Da bei gestillten Säuglingen nach der Behandlung der Mutter ein unbekanntes, aber potenzielles Risiko für Nebenwirkungen besteht, sollte das Stillen abgebrochen werden, wenn die Mutter mit Carfilzomib/Daratumumab behandelt wird.
• Unkontrollierte interkurrente Erkrankung, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, anhaltende oder aktive Infektion, instabile Angina pectoris, Herzrhythmusstörungen, venöse thromboembolische Erkrankungen, Blutungen, Lungenfibrose, Pneumonitis oder psychiatrische Erkrankungen/soziale Situationen, die die Einhaltung der Studienanforderungen einschränken würden.