Подкожно даратумумаб, один раз в неделю карфилзомиб и дексаметазон (DKd) у пациентов с тлеющей множественной миеломой высокого риска

• КРИТЕРИИ ВКЛЮЧЕНИЯ:

• Пациенты должны иметь гистологически или цитологически подтвержденную вялотекущую множественную миелому (СММ) на основании критериев Международной рабочей группы по миеломе:

  • М-белок сыворотки >=3 г/дл и/или плазматические клетки костного мозга >=10 % и
  • Отсутствие анемии: гемоглобин >10 г/дл
  • Отсутствие почечной недостаточности: креатинин сыворотки
  • Отсутствие гиперкальциемии: Ca
  • Отсутствие литического поражения кости на рентгенограмме, КТ или ПЭТ/КТ и не более 1 очага на МРТ позвоночника (ПРИМЕЧАНИЕ: по усмотрению исследователя ПЭТ/КТ может заменить МРТ у пациентов, имеющих противопоказания к МРТ. )
  • Соотношение вовлеченных/не вовлеченных легких цепей должно быть < 100 (если только вовлеченные легкие цепи не

• Поддающееся измерению заболевание в течение последних 4 недель, определяемое любым из следующих признаков:

  • Моноклональный белок сыворотки >= 0,5 г/дл
  • Моноклональный белок мочи > 200 мг/24 часа
  • Свободная легкая цепь иммуноглобулина в сыворотке > 10 мг/дл И аномальное соотношение свободных легких цепей каппа/лямбда в сыворотке (эталон 0,26–1,65)
  • Поскольку первичной конечной точкой является частота ремиссии MRD (-), по усмотрению главного исследователя, пациенты без измеримого заболевания в сыворотке (например, Mspike
• Возраст >=18 лет.
• Состояние производительности ECOG

• Пациенты должны иметь адекватную функцию органов и костного мозга, как определено ниже:

  • абсолютное количество нейтрофилов (ANC) >=1,0 K/мкл

ПРИМЕЧАНИЕ: По усмотрению исследователя, пациенты с ANC 0,5 K/мкл -1,0 K/мкл также могут быть включены, если это клинически целесообразно (например, пациенты с исходной нейтропенией, которая является хронической и не вызывает осложнений).

• тромбоциты >=75 К/мкл
• гемоглобин > = 8 г/дл, при анемии, не связанной с ММ (разрешены переливания)
• общий билирубин =
• АСТ(SGOT)/ALT(SGPT) =
• креатинин в пределах нормальных институциональных пределов, ИЛИ

• Если креатинин выходит за пределы нормы, то клиренс креатинина (CrCl) или Egfr (расчетная скорость клубочковой фильтрации) >=40 мл/мин, рассчитанные по методу Кокрофта-Голта, модификация диеты при почечной недостаточности (MDRD) или хроническая почечная недостаточность. Болезнь (CKD)-сотрудничество эпидемиологии (EPI) (институциональный стандарт) уравнения.

  - Помимо наличия СММ, пациенты также должны быть классифицированы как СММ высокого риска по крайней мере по одному из трех критериев ниже:

• Критерий 1: клиника Майо, высокий риск определяется как:

  • Плазмоцитоз костного мозга >=10%,
  • Моноклональный белок сыворотки >=3 г/дл, И
  • Соотношение легких цепей без содержания в сыворотке >=8 или

• Критерий 2: испанская PETHEMA, высокий риск определяется как:

  • Иммунопарез (депрессия одного из невовлеченных изотипов иммуноглобулина в анализе общего иммуноглобулина в сыворотке, И
  • >=95% аберрантных плазматических клеток при проточной цитометрии аспирата костного мозга

• Критерии 3: Rajkumar, Landgren, Mateos также могут быть использованы для определения заболевания с высоким риском, а именно клональных плазматических клеток костного мозга >=10% И любого одного или нескольких из следующих:

  • Белок М в сыворотке >=30 г/л,
  • IgA СММ,
  • Иммунопарез со снижением 2 невовлеченных изотипов иммуноглобулинов,
  • Соотношение вовлеченных/не вовлеченных СЛЦ в сыворотке >=8 (но
  • Прогрессирующее повышение уровня белка М (развивающийся тип СММ; повышение уровня белка М в сыворотке >=25% при 2 последовательных оценках в течение 6-месячного периода),
  • Клональные BMPCs 50%-60%,
  • Аномальный иммунофенотип ПК (>=95% BMPC являются клональными) и снижение >=1 невовлеченного изотипа иммуноглобулина,
  • t(4;14) или del(17p) или усиление 1q,
  • Увеличение циркулирующих ПК,

  • МРТ с диффузными аномалиями или 1 очаговым поражением, И/ИЛИ ПЭТ-КТ с очаговым поражением с повышенным поглощением без фоновой остеолитической деструкции кости

    • Влияние карфилзомиба и даратумумаба на развивающийся плод человека неизвестно. По этой причине женщины детородного возраста (WOCBP) и мужчины должны договориться об использовании адекватной контрацепции (гормональный или барьерный метод контрацепции; воздержание) до включения в исследование и в течение 3 месяцев после приема даратумумаба и/или 6 месяцев после последнего исследования. дозу карфилзомиба, в зависимости от того, какая из них дольше. Мужчины, имеющие партнерш репродуктивного возраста, должны использовать адекватные методы контрацепции во время лечения и в течение 3 месяцев после прекращения приема даратумумаба и/или карфилзомиба. Если женщина забеременеет или подозревает, что она беременна, когда она или ее партнер участвуют в этом исследовании, она должна немедленно сообщить об этом своему лечащему врачу.
    • Отрицательный тест на беременность в сыворотке или моче при скрининге на WOCBP.
    • Способность субъекта понимать и готовность подписать письменный документ информированного согласия.

КРИТЕРИЙ ИСКЛЮЧЕНИЯ:

• Пациенты, которые получают какие-либо другие исследуемые агенты.
• Предшествующая терапия СММ. По усмотрению исследователя, могут быть сделаны исключения в зависимости от ранее полученного лечения и реакции на это лечение, при условии, что к началу протокольной терапии будет 4-недельный период вымывания. Исключения не будут делаться для пациентов, которые получали текущую DKd с поддерживающей схемой даратумумаба или какой-либо другой схемой, состоящей из даратумумаба и ингибитора протеасом (например, бортезомиба, иксазомиба). Разрешается лечение кортикостероидами по другим показаниям.
• Противопоказания к любым сопутствующим препаратам, включая поддержку/профилактику инфузионных реакций, противовирусные, антибактериальные препараты, антикоагулянты или препараты для лизиса опухоли, назначаемые перед терапией.

• У пациента имеется одно из следующих состояний:

  --Известная хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ) с объемом форсированного выдоха за 1 секунду (ОФВ1)

  --- Известная персистирующая астма средней или тяжелой степени в течение последних 2 лет или неконтролируемая астма любой классификации. ПРИМЕЧАНИЕ. Субъекты, которые в настоящее время имеют контролируемую интермиттирующую астму или контролируемую легкую персистирующую астму, допускаются к участию в исследовании.

• Серопозитивный на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ). Право на участие в этом испытании имеют ВИЧ-инфицированные пациенты, получающие эффективную антиретровирусную терапию с неопределяемой вирусной нагрузкой в ​​течение как минимум 3 месяцев до включения в исследование.
• Активная инфекция гепатита В. ПРИМЕЧАНИЕ. Пациенты с положительным результатом на поверхностный антиген гепатита В (HBcsAg) или ядерное антитело к гепатиту В (HBcAb) должны иметь отрицательный результат ПЦР на гепатит В перед включением в исследование. Лица с положительным результатом ПЦР на гепатит В исключаются.
• Серопозитивный на гепатит С (за исключением случаев устойчивого вирусологического ответа [УВО], определяемого как авиремия по крайней мере через 12 недель после завершения противовирусной терапии).
• Периферическая невропатия любой причины степени 2 или выше
• Воспалительные заболевания кишечника в анамнезе
• История аллергических реакций, связанных с соединениями, аналогичными химическому или биологическому составу карфилзомибу или даратумумабу или другим агентам, использованным в исследовании.
• Текущая неконтролируемая артериальная гипертензия (хроническое систолическое артериальное давление >160 мм рт.ст.) или диабет (хронические клинические признаки/симптомы гипергликемии и/или значение A1c >9%).
• Серьезное сердечно-сосудистое заболевание с симптомами класса II, III или IV по NYHA, или гипертрофическая кардиомегалия, или рестриктивная кардиомегалия, или инфаркт миокарда в течение 3 месяцев до включения в исследование, или нестабильная стенокардия, или нестабильная аритмия.
• Исследования карфилзомиба или даратумумаба у женщин, кормящих грудью, не проводились, и неизвестно, выделяется ли он с молоком. Поскольку существует неизвестный, но потенциальный риск нежелательных явлений у грудных детей, вторичных по отношению к лечению матери, грудное вскармливание следует прекратить, если мать получает лечение карфилзомибом/даратумумабом.
• Неконтролируемое интеркуррентное заболевание, включая, помимо прочего, текущую или активную инфекцию, нестабильную стенокардию, сердечную аритмию, венозную тромбоэмболию, кровотечение, легочный фиброз, пневмонит или психическое заболевание/социальные ситуации, которые ограничивают соблюдение требований исследования.