Subkutan Daratumumab, Carfilzomib én gang om ugen og Dexamethason (DKd) hos patienter med højrisiko-ulmende myelomatose

• INKLUSIONSKRITERIER:

• Patienter skal have histologisk eller cytologisk bekræftet ulmende myelomatose (SMM) baseret på International Myeloma Working Group Criteria:

  • Serum M-protein >=3 g/dl og/eller knoglemarvsplasmaceller >=10 % og
  • Fravær af anæmi: hæmoglobin >10 g/dl
  • Fravær af nyresvigt: serumkreatinin
  • Fravær af hypercalcæmi: Ca
  • Fravær af lytisk knoglelæsion på røntgen, CT eller PET/CT og ikke mere end 1 læsion på spinal MR (BEMÆRK: Efter investigatorens skøn kan PET/CT erstatte MR hos patienter, der har en kontraindikation til MR. )
  • Involveret/ikke-involveret let kæde-forhold skal være < 100 (medmindre den involverede let kæde er

• Målbar sygdom inden for de seneste 4 uger defineret ved et af følgende:

  • Serum monoklonalt protein >= 0,5 g/dl
  • Urin monoklonalt protein >200 mg/24 timer
  • Serumimmunoglobulinfri let kæde >10 mg/dL OG unormalt forhold mellem kappa/lambda og serumfri let kæde (reference 0,26-1,65)
  • Fordi det primære endepunkt er MRD (-) remissionsrate, efter principalforskerens skøn, patienter uden målbar sygdom i serumet (f.eks. Mspike
• Alder >=18 år.
• ECOG ydeevne status

• Patienter skal have tilstrækkelig organ- og marvfunktion som defineret nedenfor:

  • absolut neutrofiltal (ANC) >=1,0 K/uL

BEMÆRK: Efter investigators skøn kan patienter med en ANC på 0,5 K/uL -1,0 K/uL også indskrives, hvis det er klinisk relevant (f.eks. patienter med en baseline neutropeni, der er kronisk, og som ikke forårsager komplikationer).

• blodplader >=75 K/uL
• hæmoglobin > =8 g/dL, for anæmi, der ikke skyldes MM (transfusioner er tilladt)
• total bilirubin =
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =
• kreatinin inden for normale institutionelle grænser, ELLER

• Hvis kreatinin er uden for de normale grænser, så er kreatininclearance (CrCl) eller Egfr (estimeret glomerulær filtrationshastighed) >=40 ml/min beregnet ved Cockcroft-Gault-metoden, ændring af diæten ved nyresygdom (MDRD) eller den kroniske nyre sygdom (CKD)-epidemiologisk samarbejde (EPI) (institutionel standard) ligninger.

  -Ud over at have SMM skal patienter også klassificeres som højrisiko SMM i henhold til mindst et af tre kriterier nedenfor:

• Kriterium 1: Mayo Clinic, højrisiko defineret som:

  • Knoglemarvsplasmacytose >=10 %,
  • Serum monoklonalt protein >=3 g/dL, OG
  • Serumfri letkædeforhold på >=8 eller

• Kriterium 2: Spansk PETHEMA, højrisiko defineret som:

  • Immunoparese (depression af en af ​​de uinvolverede immunoglobulinisotyper i totalserumimmunoglobulinanalysen, OG
  • >=95 % afvigende plasmaceller på knoglemarvsaspirat flowcytometri

• Kriterier 3: Rajkumar, Landgren, Mateos kan også bruges til at definere højrisikosygdom, nemlig klonale knoglemarvsplasmaceller >=10 % OG en eller flere af følgende:

  • Serum M-protein >=30g/L,
  • IgA SMM,
  • Immunoparese med reduktion af 2 ikke-involverede immunoglobulinisotyper,
  • Serum involveret/uinvolveret FLC-forhold >=8 (men
  • Progressiv stigning i M-proteinniveau (udviklende type SMM; stigning i serum M-protein med >=25 % på 2 på hinanden følgende evalueringer inden for en 6-måneders periode),
  • Klonale BMPC'er 50%-60%,
  • Unormal PC-immunofenotype (>=95% af BMPC'er er klonale) og reduktion af >=1 ikke-involverede immunoglobulinisotyper,
  • t(4;14) eller del(17p) eller 1q forstærkning,
  • Øget cirkulerende pc'er,

  • MR med diffuse abnormiteter eller 1 fokal læsion OG/ELLER PET-CT med fokal læsion med øget optagelse uden underliggende osteolytisk knogledestruktion

    • Virkningerne af carfilzomib og daratumumab på det udviklende menneskelige foster er ukendt. Af denne grund skal kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) og mænd acceptere at bruge passende prævention (hormonel prævention eller barrieremetode til prævention; abstinens) før studiestart og i 3 måneder efter daratumumab og/eller 6 måneder efter den sidste dosis af carfilzomib, alt efter hvad der er længst. Mænd med kvindelige partnere med reproduktionspotentiale skal bruge tilstrækkelig prævention under behandlingen og i 3 måneder efter ophør med daratumumab og/eller carfilzomib. Hvis en kvinde bliver gravid eller har mistanke om, at hun er gravid, mens hun eller hendes partner deltager i denne undersøgelse, skal hun straks informere sin behandlende læge.
    • Negativ serum- eller uringraviditetstest ved screening for WOCBP.
    • Evne til at forstå og vilje til at underskrive et skriftligt informeret samtykkedokument.

EXKLUSIONSKRITERIER:

• Patienter, der modtager andre undersøgelsesmidler.
• Forudgående terapi for SMM. Efter investigatorens skøn kan der gøres undtagelser afhængigt af tidligere modtagne behandlinger og respons på disse behandlinger, forudsat at der ved starten af ​​protokolterapien vil være en 4-ugers udvaskningsperiode. Der vil ikke blive gjort undtagelser for patienter, der har modtaget det nuværende DKd med daratumumab vedligeholdelsesregime eller noget andet regime bestående af daratumumab og en proteasomhæmmer (f.eks. bortezomib, ixazomib). Behandling med kortikosteroider til andre indikationer er tilladt.
• Kontraindikation til enhver samtidig medicinering, inklusive støtte/profylakse til infusionsreaktion, antiviral, antibakteriel, antikoagulerende eller tumorlyse givet før behandling.

• Patienten har en af ​​følgende:

  --Kendt kronisk obstruktiv lungesygdom (KOL) med et forceret ekspiratorisk volumen på 1 sekund (FEV1)

  ---Kendt moderat eller svær vedvarende astma inden for de seneste 2 år, eller ukontrolleret astma af enhver klassifikation. BEMÆRK: Forsøgspersoner, der i øjeblikket har kontrolleret intermitterende astma eller kontrolleret mild vedvarende astma, har tilladelse til at deltage i undersøgelsen.

• Seropositiv for human immundefektvirus (HIV). HIV-inficerede patienter i effektiv antiretroviral behandling med upåviselig viral belastning i mindst 3 måneder forud for tilmelding er kvalificerede til dette forsøg.
• Aktiv hepatitis B-infektion. BEMÆRK: Patienter, som er positive for hepatitis B-overfladeantigen (HBcsAg) eller hepatitis B-kerneantistof (HBcAb) skal have et negativt HBV PCR-resultat før tilmelding. De med en positiv PCR for hepatitis B er udelukket.
• Seropositiv for hepatitis C (undtagen i forbindelse med et vedvarende virologisk respons [SVR], defineret som aviræmi mindst 12 uger efter afslutning af antiviral behandling).
• Perifer neuropati af enhver årsag, der er grad 2 eller højere
• Anamnese med inflammatorisk tarmsygdom
• Anamnese med allergiske reaktioner, der tilskrives forbindelser med lignende kemisk eller biologisk sammensætning som carfilzomib eller daratumumab eller andre midler anvendt i undersøgelsen.
• Aktuel ukontrolleret hypertension (kronisk systolisk blodtryk >160 mm Hg) eller diabetes (kroniske kliniske tegn/symptomer på hyperglykæmi og/eller en A1c-værdi >9%).
• Signifikant kardiovaskulær sygdom med NYHA klasse II, III eller IV symptomer eller hypertrofisk kardiomegali eller restriktiv kardiomegali eller myokardieinfarkt inden for 3 måneder før optagelse, eller ustabil angina eller ustabil arytmi.
• Der er ikke udført undersøgelser af carfilzomib eller daratumumab på ammende kvinder, og det vides ikke, om det udskilles i mælk. Da der er en ukendt, men potentiel risiko for bivirkninger hos ammende spædbørn sekundært til moderens behandling, bør amning seponeres, hvis moderen behandles med carfilzomib/daratumumab.
• Ukontrolleret interkurrent sygdom, herunder, men ikke begrænset til, igangværende eller aktiv infektion, ustabil angina pectoris, hjertearytmi, venøs tromboembolisk sygdom, blødning, lungefibrose, pneumonitis eller psykiatrisk sygdom/sociale situationer, der ville begrænse overholdelse af undersøgelseskrav.