Subkutant Daratumumab, Carfilzomib en gång i veckan och Dexametason (DKd) hos patienter med högriskmyllande multipelt myelom

• INKLUSIONSKRITERIER:

• Patienter måste ha histologiskt eller cytologiskt bekräftat pyrande multipelt myelom (SMM) baserat på kriterierna för International Myeloma Working Group:

  • Serum M-protein >=3 g/dl och/eller benmärgsplasmaceller >=10 % och
  • Frånvaro av anemi: hemoglobin >10 g/dl
  • Frånvaro av njursvikt: serumkreatinin
  • Frånvaro av hyperkalcemi: Ca
  • Frånvaro av lytisk benskada på röntgen, CT eller PET/CT och inte mer än 1 lesion på spinal MRT (OBS: PET/CT kan, enligt utredarens bedömning, ersätta MRT hos patienter som har en kontraindikation för MRT. )
  • Förhållandet involverad/icke-involverad lätt kedja måste vara < 100 (såvida inte den inblandade lätta kedjan är

• Mätbar sjukdom inom de senaste 4 veckorna definierad av något av följande:

  • Monoklonalt serumprotein >= 0,5 g/dl
  • Urin monoklonalt protein >200 mg/24 timmar
  • Serumimmunoglobulinfri lätt kedja >10 mg/dL OCH onormalt förhållande mellan kappa/lambda och serumfritt lätt kedja (referens 0,26-1,65)
  • Eftersom det primära effektmåttet är MRD (-) remissionshastighet, enligt huvudutredarens bedömning, patienter utan mätbar sjukdom i serumet (t.ex. Mspike
• Ålder >=18 år.
• ECOG prestandastatus

• Patienter måste ha adekvat organ- och märgfunktion enligt definitionen nedan:

  • absolut neutrofilantal (ANC) >=1,0 K/ul

OBS: Efter utredarens gottfinnande kan patienter med en ANC på 0,5 K/uL -1,0 K/uL också inkluderas om det är kliniskt lämpligt (t.ex. patienter med en baslinje neutropeni som är kronisk och som inte orsakar komplikationer).

• trombocyter >=75 K/ul
• hemoglobin > =8 g/dL, för anemi som inte beror på MM (transfusioner är tillåtna)
• totalt bilirubin =
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =
• kreatinin inom normala institutionella gränser, ELLER

• Om kreatinin ligger utanför de normala gränserna, då kreatininclearance (CrCl) eller Egfr (uppskattad glomerulär filtrationshastighet) >=40 ml/min beräknat med Cockcroft-Gault-metoden, modifiering av kosten vid njursjukdom (MDRD) eller kronisk njure sjukdom (CKD)-epidemiologi samarbete (EPI) (institutionell standard) ekvationer.

  - Förutom att ha SMM måste patienter också klassificeras som högrisk SMM enligt minst ett av tre kriterier nedan:

• Kriterier 1: Mayo Clinic, högrisk definieras som:

  • Benmärgsplasmacytos >=10 %,
  • Serum monoklonalt protein >=3 g/dL, AND
  • Serumfritt lättkedjeförhållande på >=8 eller

• Kriterier 2: Spanska PETHEMA, högrisk definieras som:

  • Immunopares (depression av en av de oinvolverade immunglobulinisotyperna i totalserumimmunoglobulinanalysen, OCH
  • >=95 % avvikande plasmaceller på benmärgsaspirationsflödescytometri

• Kriterier 3: Rajkumar, Landgren, Mateos kan också användas för att definiera högrisksjukdom, nämligen klonala benmärgsplasmaceller >=10 % OCH något eller flera av följande:

  • Serum M-protein >=30g/L,
  • IgA SMM,
  • Immunopares med reduktion av 2 oinvolverade immunoglobulinisotyper,
  • Serum involverat/oinvolverat FLC-förhållande >=8 (men
  • Progressiv ökning av M-proteinnivå (förändrande typ av SMM; ökning av serum-M-protein med >=25 % vid 2 på varandra följande utvärderingar inom en 6-månadersperiod),
  • Klonala BMPC:er 50%-60%,
  • Onormal PC-immunofenotyp (>=95 % av BMPCs är klonala) och minskning av >=1 oinvolverade immunoglobulinisotyper,
  • t(4;14) eller del(17p) eller 1q förstärkning,
  • Ökad cirkulerande datorer,

  • MRT med diffusa avvikelser eller 1 fokal lesion, OCH/ELLER PET-CT med fokal lesion med ökat upptag utan underliggande osteolytisk bendestruktion

    • Effekterna av karfilzomib och daratumumab på det växande mänskliga fostret är okända. Av denna anledning måste kvinnor i fertil ålder (WOCBP) och män komma överens om att använda adekvat preventivmedel (hormonell eller barriärmetod för preventivmedel; abstinens) före studiestart och i 3 månader efter daratumumab och/eller 6 månader efter den sista dos av karfilzomib, beroende på vilken som är längst. Män med kvinnlig partner av reproduktionspotential måste använda adekvat preventivmedel under behandlingen och i 3 månader efter att ha avslutat daratumumab och/eller karfilzomib. Om en kvinna skulle bli gravid eller misstänka att hon är gravid medan hon eller hennes partner deltar i denna studie ska hon omedelbart informera sin behandlande läkare.
    • Negativt serum- eller uringraviditetstest vid screening för WOCBP.
    • Subjektets förmåga att förstå och viljan att underteckna ett skriftligt informerat samtycke.

EXKLUSIONS KRITERIER:

• Patienter som får andra undersökningsmedel.
• Tidigare terapi för SMM. Efter utredarens gottfinnande kan undantag göras beroende på tidigare mottagna behandlingar och svar på dessa behandlingar, förutsatt att det vid starten av protokollbehandlingen kommer att finnas en 4-veckors tvättperiod. Undantag kommer inte att göras för patienter som har fått den nuvarande DKd med daratumumab underhållsbehandling eller någon annan regim bestående av daratumumab och en proteasomhämmare (t.ex. bortezomib, ixazomib). Behandling med kortikosteroider för andra indikationer är tillåten.
• Kontraindikation för eventuell samtidig medicinering, inklusive stöd/profylax för infusionsreaktion, antiviral, antibakteriell, antikoagulerande eller tumörlys som ges före behandling.

• Patienten har något av följande:

  --Känd kronisk obstruktiv lungsjukdom (KOL) med en forcerad utandningsvolym på 1 sekund (FEV1)

  ---Känd måttlig eller svår ihållande astma under de senaste 2 åren, eller okontrollerad astma av någon klass. OBS: Försökspersoner som för närvarande har kontrollerad intermittent astma eller kontrollerad mild persistent astma får delta i studien.

• Seropositiv för humant immunbristvirus (HIV). HIV-infekterade patienter på effektiv antiretroviral terapi med odetekterbar virusmängd under minst 3 månader före inskrivningen är berättigade till denna studie.
• Aktiv hepatit B-infektion. OBS: Patienter som är positiva för hepatit B-ytantigen (HBcsAg) eller hepatit B-kärnantikropp (HBcAb) måste ha ett negativt HBV PCR-resultat innan registrering. De med positiv PCR för hepatit B exkluderas.
• Seropositivt för hepatit C (förutom vid ett ihållande virologiskt svar [SVR], definierat som aviremi minst 12 veckor efter avslutad antiviral behandling).
• Perifer neuropati av någon orsak som är grad 2 eller högre
• Historik av inflammatorisk tarmsjukdom
• Historik med allergiska reaktioner tillskrivna föreningar med liknande kemisk eller biologisk sammansättning som karfilzomib eller daratumumab eller andra medel som används i studien.
• Aktuell okontrollerad hypertoni (kroniskt systoliskt blodtryck >160 mm Hg) eller diabetes (kroniska kliniska tecken/symtom på hyperglykemi och/eller ett A1c-värde >9%).
• Signifikant kardiovaskulär sjukdom med NYHA klass II, III eller IV symtom, eller hypertrofisk kardiomegali, eller restriktiv kardiomegali, eller hjärtinfarkt inom 3 månader före inskrivning, eller instabil angina eller instabil arytmi.
• Inga studier av karfilzomib eller daratumumab har utförts på ammande kvinnor och det är inte känt om det utsöndras i mjölk. Eftersom det finns en okänd men potentiell risk för biverkningar hos ammande spädbarn sekundärt till moderns behandling, bör amningen avbrytas om mamman behandlas med karfilzomib/daratumumab.
• Okontrollerad interkurrent sjukdom inklusive, men inte begränsat till, pågående eller aktiv infektion, instabil angina pectoris, hjärtarytmi, venös tromboembolisk sjukdom, blödning, lungfibros, pneumonit eller psykiatrisk sjukdom/sociala situationer som skulle begränsa efterlevnaden av studiekraven.