Daratumumab podskórnie, karfilzomib raz w tygodniu i deksametazon (DKd) u pacjentów z tlącym się szpiczakiem mnogim wysokiego ryzyka

• KRYTERIA PRZYJĘCIA:

• Pacjenci muszą mieć potwierdzonego histologicznie lub cytologicznie tlącego się szpiczaka mnogiego (SMM) w oparciu o kryteria International Myeloma Working Group Criteria:

  • Białko M w surowicy >=3 g/dl i/lub komórki plazmatyczne szpiku kostnego >=10 % i
  • Brak niedokrwistości: hemoglobina >10 g/dl
  • Brak niewydolności nerek: kreatynina w surowicy
  • Brak hiperkalcemii: ok
  • Brak litycznej zmiany kostnej na zdjęciu RTG, CT lub PET/CT i nie więcej niż 1 zmiana na MRI kręgosłupa (UWAGA: Według uznania badacza, PET/CT może zastąpić MRI u pacjentów, którzy mają przeciwwskazania do MRI. )
  • Stosunek zaangażowanych/niezaangażowanych łańcuchów lekkich musi być < 100 (chyba że zaangażowany łańcuch lekki jest

• Mierzalna choroba w ciągu ostatnich 4 tygodni określona przez jedno z poniższych:

  • Białko monoklonalne w surowicy >= 0,5 g/dl
  • Białko monoklonalne w moczu >200 mg/24 godz
  • Wolny łańcuch lekki immunoglobuliny w surowicy >10 mg/dL ORAZ nieprawidłowy stosunek wolnych łańcuchów lekkich kappa/lambda w surowicy (referencja 0,26-1,65)
  • Ponieważ pierwszorzędowym punktem końcowym jest wskaźnik remisji MRD (-), według uznania głównego badacza, pacjenci bez mierzalnej choroby w surowicy (np.
• Wiek >=18 lat.
• Stan wydajności ECOG

• Pacjenci muszą mieć odpowiednią czynność narządów i szpiku, jak zdefiniowano poniżej:

  • bezwzględna liczba neutrofili (ANC) >=1,0 K/ul

UWAGA: Według uznania badacza, pacjenci z ANC od 0,5 K/uL do 1,0 K/uL mogą również zostać włączeni do badania, jeśli jest to klinicznie uzasadnione (np. pacjenci z wyjściową przewlekłą neutropenią, która nie powoduje powikłań).

• płytki krwi >=75 K/ul
• hemoglobina > =8 g/dL, w przypadku niedokrwistości niezwiązanej ze szpiczakiem mnogim (dopuszczalne transfuzje)
• bilirubina całkowita =
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =
• kreatynina w normalnych granicach instytucjonalnych, LUB

• Jeśli kreatynina jest poza normą, wówczas klirens kreatyniny (CrCl) lub Egfr (szacowany współczynnik przesączania kłębuszkowego) >=40 ml/min obliczony metodą Cockcrofta-Gaulta, modyfikacją diety w chorobach nerek (MDRD) lub przewlekłą niewydolnością nerek równania współpracy choroby (CKD)-epidemiologii (EPI) (standard instytucjonalny).

  -Oprócz posiadania SMM, pacjenci muszą być również sklasyfikowani jako SMM wysokiego ryzyka według co najmniej jednego z trzech poniższych kryteriów:

• Kryterium 1: Klinika Mayo, wysokie ryzyko określone jako:

  • plazmocytoza szpiku kostnego >=10%,
  • Białko monoklonalne w surowicy >=3 g/dl, ORAZ
  • Stosunek wolnych łańcuchów lekkich w surowicy >=8 lub

• Kryterium 2: hiszpańska PETHEMA, wysokie ryzyko określone jako:

  • Immunopareza (depresja jednego z niezaangażowanych izotypów immunoglobulin w teście całkowitej immunoglobuliny w surowicy ORAZ
  • >=95% nieprawidłowych komórek plazmatycznych w aspiracyjnej cytometrii przepływowej szpiku kostnego

• Kryterium 3: Rajkumar, Landgren, Mateos można również zastosować do zdefiniowania choroby wysokiego ryzyka, a mianowicie klonalnych komórek plazmatycznych szpiku kostnego >=10% ORAZ co najmniej jednego z poniższych:

  • Białko M w surowicy >=30g/L,
  • IgA SMM,
  • Immunopareza z redukcją 2 niezwiązanych izotypów immunoglobulin,
  • Zaangażowany/niezaangażowany stosunek FLC w surowicy >=8 (ale
  • Postępujący wzrost poziomu białka M (ewoluujący typ SMM; wzrost stężenia białka M w surowicy o >=25% w 2 kolejnych badaniach w okresie 6 miesięcy),
  • klonalne BMPC 50%-60%,
  • Nieprawidłowy immunofenotyp PC (>=95% BMPC jest klonalnych) i redukcja >=1 niezaangażowanych izotypów immunoglobulin,
  • t(4;14) lub del(17p) lub wzmocnienie 1q,
  • Zwiększone krążące komputery PC,

  • MRI z rozproszonymi nieprawidłowościami lub 1 zmianą ogniskową I/LUB PET-CT ze zmianą ogniskową ze zwiększonym wychwytem bez osteolitycznej destrukcji kości

    • Wpływ karfilzomibu i daratumumabu na rozwijający się płód ludzki jest nieznany. Z tego powodu kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) i mężczyźni muszą wyrazić zgodę na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji (hormonalnej lub barierowej metody antykoncepcji; abstynencja) przed włączeniem do badania i przez 3 miesiące po daratumumabie i/lub 6 miesięcy po ostatnim dawki karfilzomibu, w zależności od tego, który okres jest dłuższy. Mężczyźni mający partnerki w wieku rozrodczym muszą stosować odpowiednią antykoncepcję podczas leczenia i przez 3 miesiące po zakończeniu leczenia daratumumabem i (lub) karfilzomibem. Jeśli kobieta zajdzie w ciążę lub podejrzewa, że ​​jest w ciąży podczas udziału w tym badaniu, powinna natychmiast poinformować o tym swojego lekarza prowadzącego.
    • Negatywny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu podczas badania przesiewowego w kierunku WOCBP.
    • Zdolność podmiotu do zrozumienia i chęć podpisania pisemnego dokumentu świadomej zgody.

KRYTERIA WYŁĄCZENIA:

• Pacjenci otrzymujący jakiekolwiek inne leki badane.
• Wcześniejsza terapia SMM. Według uznania badacza, można zrobić wyjątki w zależności od otrzymanych wcześniej terapii i odpowiedzi na te terapie, pod warunkiem, że przed rozpoczęciem terapii zgodnej z protokołem nastąpi 4-tygodniowy okres wypłukiwania. Wyjątki nie będą dotyczyć pacjentów, którzy otrzymali aktualny schemat DKd z daratumumabem lub inny schemat składający się z daratumumabu i inhibitora proteasomu (np. bortezomib, iksazomib). Dozwolone jest leczenie kortykosteroidami z innych wskazań.
• Przeciwwskazania do stosowania jakichkolwiek leków towarzyszących, w tym wspomagających/profilaktyki reakcji na wlew, leków przeciwwirusowych, przeciwbakteryjnych, przeciwzakrzepowych lub lizy guza podawanych przed terapią.

• Pacjent ma jedno z poniższych:

  -- Znana przewlekła obturacyjna choroba płuc (POChP) z natężoną objętością wydechową w ciągu 1 sekundy (FEV1)

  --- Rozpoznana umiarkowana lub ciężka astma przewlekła w ciągu ostatnich 2 lat lub niekontrolowana astma dowolnej klasyfikacji. UWAGA: W badaniu mogą brać udział osoby, które obecnie mają kontrolowaną astmę przerywaną lub kontrolowaną astmę przewlekłą łagodną.

• Seropozytywny w kierunku ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV). Do tego badania kwalifikują się pacjenci zakażeni wirusem HIV poddawani skutecznej terapii przeciwretrowirusowej z niewykrywalnym mianem wirusa przez co najmniej 3 miesiące przed włączeniem do badania.
• Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B. UWAGA: Pacjenci z dodatnim wynikiem badania na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBcsAg) lub przeciwciał przeciwko rdzeniowemu zapaleniu wątroby typu B (HBcAb) przed włączeniem do badania muszą mieć ujemny wynik testu PCR HBV. Osoby z pozytywnym wynikiem PCR na wirusowe zapalenie wątroby typu B są wykluczone.
• Seropozytywny w kierunku wirusowego zapalenia wątroby typu C (z wyjątkiem przypadku utrzymującej się odpowiedzi wirusologicznej [SVR], zdefiniowanej jako brak wiremii po co najmniej 12 tygodniach od zakończenia leczenia przeciwwirusowego).
• Neuropatia obwodowa o dowolnej przyczynie stopnia 2. lub wyższego
• Historia nieswoistych zapaleń jelit
• Historia reakcji alergicznych przypisywanych związkom o podobnym składzie chemicznym lub biologicznym do karfilzomibu lub daratumumabu lub innych środków stosowanych w badaniu.
• Obecne niekontrolowane nadciśnienie (przewlekłe skurczowe ciśnienie krwi >160 mm Hg) lub cukrzyca (przewlekłe objawy kliniczne hiperglikemii i/lub wartość A1c >9%).
• Poważna choroba układu krążenia z objawami NYHA klasy II, III lub IV lub kardiomegalia przerostowa lub kardiomegalia restrykcyjna lub zawał mięśnia sercowego w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem do badania lub niestabilna dławica piersiowa lub niestabilna arytmia.
• Nie przeprowadzono badań karfilzomibu ani daratumumabu u kobiet karmiących piersią i nie wiadomo, czy karfilzomib przenika do mleka. Ponieważ istnieje nieznane, ale potencjalne ryzyko wystąpienia działań niepożądanych u niemowląt karmionych piersią, wtórnych do leczenia matki, należy przerwać karmienie piersią, jeśli matka jest leczona karfilzomibem/daratumumabem.
• Niekontrolowana współistniejąca choroba, w tym między innymi trwająca lub czynna infekcja, niestabilna dusznica bolesna, zaburzenia rytmu serca, żylna choroba zakrzepowo-zatorowa, krwotok, zwłóknienie płuc, zapalenie płuc lub choroba psychiczna/sytuacje społeczne, które ograniczają zgodność z wymogami badania.