Daratumumabe subcutâneo, carfilzomibe uma vez por semana e dexametasona (DKd) em pacientes com mieloma múltiplo latente de alto risco

• CRITÉRIO DE INCLUSÃO:

• Os pacientes devem ter mieloma múltiplo latente (SMM) confirmado histológica ou citologicamente com base nos Critérios do International Myeloma Working Group:

  • Proteína M sérica >=3 g/dl e/ou células plasmáticas da medula óssea >=10% e
  • Ausência de anemia: hemoglobina >10 g/dl
  • Ausência de insuficiência renal: creatinina sérica
  • Ausência de hipercalcemia: Ca
  • Ausência de lesão óssea lítica na radiografia, TC ou PET/CT e não mais de 1 lesão na RM da coluna (NOTA: A critério do investigador, PET/CT pode substituir a RM em pacientes que tenham contraindicação para RM. )
  • A proporção de cadeia leve envolvida/não envolvida deve ser < 100 (a menos que a cadeia leve envolvida seja

• Doença mensurável nas últimas 4 semanas definida por qualquer um dos seguintes:

  • Proteína monoclonal sérica >= 0,5 g/dl
  • Proteína monoclonal na urina >200 mg/24 horas
  • Cadeia leve livre de imunoglobulina sérica > 10 mg/dL E proporção de cadeia leve livre sérica kappa/lambda anormal (referência 0,26-1,65)
  • Como o endpoint primário é a taxa de remissão de MRD (-), a critério do investigador principal, pacientes sem doença mensurável no soro (por exemplo, Mspike
• Idade >=18 anos.
• status de desempenho ECOG

• Os pacientes devem ter função adequada de órgão e medula, conforme definido abaixo:

  • contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >=1,0 K/uL

OBSERVAÇÃO: A critério do investigador, pacientes com CAN de 0,5 K/uL -1,0 K/uL também podem ser inscritos se clinicamente apropriado (por exemplo, pacientes com neutropenia basal crônica e que não causa complicações).

• plaquetas >=75 K/uL
• hemoglobina > = 8 g/dL, para anemia não devida a MM (transfusões são permitidas)
• bilirrubina total =
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =
• creatinina dentro dos limites institucionais normais, OU

• Se a creatinina estiver fora dos limites normais, então a depuração da creatinina (CrCl) ou Egfr (taxa de filtração glomerular estimada) > = 40 ml/min calculado pelo método Cockcroft-Gault, modificação da dieta na doença renal (MDRD) ou no rim crônico equações de colaboração entre doença (CKD)-epidemiologia (EPI) (padrão institucional).

  -Além de ter SMM, os pacientes também devem ser classificados como SMM de alto risco por pelo menos um dos três critérios abaixo:

• Critério 1: Mayo Clinic, alto risco definido como:

  • Plasmocitose da medula óssea >=10%,
  • Proteína monoclonal sérica >=3 g/dL, E
  • Proporção de cadeia leve livre no soro >=8 ou

• Critério 2: PETHEMA espanhol, de alto risco definido como:

  • Imunoparesia (depressão de um dos isotipos de imunoglobulina não envolvidos no ensaio de imunoglobulina sérica total, E
  • >=95% de plasmócitos aberrantes em citometria de fluxo de aspirado de medula óssea

• Critério 3: Rajkumar, Landgren, Mateos também pode ser usado para definir doença de alto risco, ou seja, células plasmáticas clonais da medula óssea >=10% E qualquer um ou mais dos seguintes:

  • Proteína M sérica >=30g/L,
  • IgA SMM,
  • Imunoparesia com redução de 2 isotipos de imunoglobulina não envolvidos,
  • Proporção de FLC sérica envolvida/não envolvida >=8 (mas
  • Aumento progressivo no nível de proteína M (tipo de SMM em evolução; aumento na proteína M sérica em >=25% em 2 avaliações sucessivas em um período de 6 meses),
  • BMPCs clonais 50%-60%,
  • Imunofenotipo de PC anormal (>= 95% dos BMPCs são clonais) e redução de >=1 isotipos de imunoglobulina não envolvidos,
  • t(4;14) ou del(17p) ou ganho 1q,
  • Aumento de PCs circulantes,

  • RM com anormalidades difusas ou 1 lesão focal, E/OU PET-CT com lesão focal com captação aumentada sem destruição óssea osteolítica subjacente

    • Os efeitos de carfilzomib e daratumumab no feto humano em desenvolvimento são desconhecidos. Por esta razão, as mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) e os homens devem concordar em usar contracepção adequada (hormonal ou método de barreira de controle de natalidade; abstinência) antes da entrada no estudo e por 3 meses após o daratumumabe e/ou 6 meses após o último dose de carfilzomibe, o que for maior. Homens com parceiras femininas com potencial reprodutivo devem usar métodos contraceptivos adequados durante o tratamento e por 3 meses após a interrupção de daratumumabe e/ou carfilzomibe. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida enquanto ela ou seu parceiro estiver participando deste estudo, ela deve informar seu médico imediatamente.
    • Teste de gravidez de soro ou urina negativo na triagem para WOCBP.
    • Capacidade do sujeito de entender e vontade de assinar um documento de consentimento informado por escrito.

CRITÉRIO DE EXCLUSÃO:

• Pacientes que estão recebendo qualquer outro agente experimental.
• Terapia prévia para SMM. A critério do investigador, exceções podem ser feitas dependendo dos tratamentos anteriores recebidos e da resposta a esses tratamentos, desde que, no início da terapia de protocolo, haja um período de washout de 4 semanas. Não serão feitas exceções para pacientes que receberam o DKd atual com regime de manutenção de daratumumabe nem qualquer outro regime que consiste em daratumumabe e um inibidor de proteassoma (por exemplo, bortezomibe, ixazomibe). O tratamento com corticosteroides para outras indicações é permitido.
• Contra-indicação para qualquer medicação concomitante, incluindo suporte/profilaxia para reação à infusão, antiviral, antibacteriano, anticoagulação ou lise tumoral administrada antes da terapia.

• O paciente tem um dos seguintes:

  --Conhecida doença pulmonar obstrutiva crônica (DPOC) com volume expiratório forçado em 1 segundo (FEV1)

  --- Asma persistente moderada ou grave conhecida nos últimos 2 anos, ou asma não controlada de qualquer classificação. NOTA: Os indivíduos que atualmente têm asma intermitente controlada ou asma persistente leve controlada podem participar do estudo.

• Soropositivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV). Pacientes infectados pelo HIV em terapia anti-retroviral eficaz com carga viral indetectável por pelo menos 3 meses antes da inscrição são elegíveis para este estudo.
• Infecção ativa por hepatite B. OBSERVAÇÃO: Os pacientes que são positivos para o antígeno de superfície da hepatite B (HBcsAg) ou para o anticorpo central da hepatite B (HBcAb) precisarão ter um resultado de PCR de HBV negativo antes da inscrição. Aqueles com PCR positivo para hepatite B são excluídos.
• Soropositivo para hepatite C (exceto no cenário de resposta virológica sustentada [SVR], definida como aviremia pelo menos 12 semanas após o término da terapia antiviral).
• Neuropatia periférica de qualquer causa de Grau 2 ou superior
• Histórico de doença inflamatória intestinal
• História de reações alérgicas atribuídas a compostos de composição química ou biológica semelhante a carfilzomib ou daratumumab ou outros agentes usados ​​no estudo.
• Hipertensão atual não controlada (pressão arterial sistólica crônica >160 mm Hg) ou diabetes (sinais/sintomas clínicos crônicos de hiperglicemia e/ou valor de A1c >9%).
• Doença cardiovascular significativa com sintomas NYHA Classe II, III ou IV, ou cardiomegalia hipertrófica, ou cardiomegalia restritiva, ou infarto do miocárdio dentro de 3 meses antes da inscrição, ou angina instável, ou arritmia instável.
• Nenhum estudo de carfilzomib ou daratumumab foi realizado em mulheres que amamentam e não se sabe se é excretado no leite. Como existe um risco desconhecido, mas potencial, de eventos adversos em lactentes secundários ao tratamento da mãe, a amamentação deve ser descontinuada se a mãe for tratada com carfilzomibe/daratumumabe.
• Doença intercorrente não controlada, incluindo, mas não se limitando a, infecção ativa ou em curso, angina pectoris instável, arritmia cardíaca, doença tromboembólica venosa, hemorragia, fibrose pulmonar, pneumonite ou doença psiquiátrica/situações sociais que limitariam a conformidade com os requisitos do estudo.