Daratumumab sottocutaneo, carfilzomib una volta alla settimana e desametasone (DKd) in pazienti con mieloma multiplo smoldering ad alto rischio

• CRITERIO DI INCLUSIONE:

• I pazienti devono avere un mieloma multiplo smoldering (SMM) confermato istologicamente o citologicamente in base ai criteri dell'International Myeloma Working Group:

  • Proteina M sierica >=3 g/dl e/o plasmacellule del midollo osseo >=10 % e
  • Assenza di anemia: emoglobina >10 g/dl
  • Assenza di insufficienza renale: creatinina sierica
  • Assenza di ipercalcemia: Ca
  • Assenza di lesione ossea litica alla radiografia, TC o PET/TC e non più di 1 lesione alla RM spinale (NOTA: a discrezione dello sperimentatore, la PET/TC può sostituire la RM nei pazienti che hanno una controindicazione alla RM. )
  • Il rapporto catene leggere coinvolte/non coinvolte deve essere < 100 (a meno che la catena leggera coinvolta non lo sia

• Malattia misurabile nelle ultime 4 settimane definita da uno qualsiasi dei seguenti:

  • Proteina monoclonale sierica >= 0,5 g/dl
  • Proteina monoclonale urinaria >200 mg/24 ore
  • Catene leggere libere delle immunoglobuline sieriche >10 mg/dL E rapporto anomalo delle catene leggere libere sieriche kappa/lambda (riferimento 0,26-1,65)
  • Poiché l'endpoint primario è il tasso di remissione della MRD (-), a discrezione del Principal Investigator, i pazienti senza malattia misurabile nel siero (ad esempio, Mspike
• Età >=18 anni.
• Stato delle prestazioni ECOG

• I pazienti devono avere un'adeguata funzionalità degli organi e del midollo come definito di seguito:

  • conta assoluta dei neutrofili (ANC) >=1,0 K/uL

NOTA: a discrezione dello sperimentatore, possono essere arruolati anche pazienti con un ANC di 0,5 K/uL -1,0 K/uL se clinicamente appropriato (ad esempio, pazienti con una neutropenia al basale che è cronica e che non causa complicanze).

• piastrine >=75 K/uL
• emoglobina >=8 g/dL, per anemia non dovuta a MM (sono consentite le trasfusioni)
• bilirubina totale =
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =
• creatinina entro i normali limiti istituzionali, OPPURE

• Se la creatinina è al di fuori dei limiti normali, la clearance della creatinina (CrCl) o Egfr (velocità di filtrazione glomerulare stimata) >=40 ml/min calcolata con il metodo di Cockcroft-Gault, la modifica della dieta nella malattia renale (MDRD) o il rene cronico malattia (CKD)-epidemiology collaboration (EPI) (standard istituzionale) equazioni.

  -Oltre ad avere SMM, i pazienti devono anche essere classificati come SMM ad alto rischio per almeno uno dei tre criteri seguenti:

• Criterio 1: Mayo Clinic, ad alto rischio definito come:

  • Plasmocitosi del midollo osseo >=10%,
  • Proteina monoclonale sierica >=3 g/dL, E
  • Rapporto di catene leggere libere nel siero >=8 o

• Criterio 2: PETHEMA spagnolo, ad alto rischio definito come:

  • Immunoparesi (depressione di uno degli isotipi di immunoglobuline non coinvolti nel dosaggio delle immunoglobuline sieriche totali, E
  • >=95% plasmacellule aberranti su citometria a flusso di aspirato di midollo osseo

• Criterio 3: Rajkumar, Landgren, Mateos possono anche essere usati per definire malattie ad alto rischio, vale a dire plasmacellule clonali del midollo osseo >=10% E uno o più dei seguenti:

  • Proteina M sierica >=30g/L,
  • IgA SMM,
  • Immunoparesi con riduzione di 2 isotipi immunoglobulinici non coinvolti,
  • Rapporto FLC sieriche coinvolte/non coinvolte >=8 (but
  • Aumento progressivo del livello di proteina M (tipo in evoluzione di SMM; aumento della proteina M sierica di >=25% su 2 valutazioni successive entro un periodo di 6 mesi),
  • BMPC clonali 50%-60%,
  • Immunofenotipo PC anomalo (>=95% dei BMPC sono clonali) e riduzione di >=1 isotipi immunoglobulinici non coinvolti,
  • guadagno t(4;14) o del(17p) o 1q,
  • Aumento dei PC circolanti,

  • RM con anomalie diffuse o 1 lesione focale, E/O PET-TC con lesione focale con aumento della captazione senza distruzione ossea osteolitica sottostante

    • Gli effetti di carfilzomib e daratumumab sul feto umano in via di sviluppo non sono noti. Per questo motivo, le donne in età fertile (WOCBP) e gli uomini devono accettare di utilizzare una contraccezione adeguata (metodo anticoncezionale ormonale o di barriera; astinenza) prima dell'ingresso nello studio e per 3 mesi dopo daratumumab e/o 6 mesi dopo l'ultimo dose di carfilzomib, qualunque sia la più lunga. Gli uomini con partner femminili con potenziale riproduttivo devono usare un'adeguata contraccezione durante il trattamento e per 3 mesi dopo l'interruzione di daratumumab e/o carfilzomib. Se una donna rimane incinta o sospetta di esserlo mentre lei o il suo partner partecipano a questo studio, deve informare immediatamente il suo medico curante.
    • Test di gravidanza su siero o urina negativo allo screening per WOCBP.
    • Capacità di comprensione del soggetto e disponibilità a firmare un documento di consenso informato scritto.

CRITERI DI ESCLUSIONE:

• Pazienti che stanno ricevendo altri agenti sperimentali.
• Terapia precedente per SMM. A discrezione dello sperimentatore, potrebbero essere fatte eccezioni a seconda dei trattamenti precedenti ricevuti e della risposta a tali trattamenti, a condizione che all'inizio della terapia del protocollo ci sia un periodo di sospensione di 4 settimane. Non verranno fatte eccezioni per i pazienti che hanno ricevuto l'attuale regime di mantenimento DKd con daratumumab né qualsiasi altro regime costituito da daratumumab e un inibitore del proteasoma (ad esempio bortezomib, ixazomib). È consentito il trattamento con corticosteroidi per altre indicazioni.
• Controindicazione a qualsiasi farmaco concomitante, incluso supporto/profilassi per reazione all'infusione, antivirale, antibatterico, anticoagulante o lisi tumorale somministrato prima della terapia.

• Il paziente presenta uno dei seguenti:

  --Nota malattia polmonare cronica ostruttiva (BPCO) con un volume espiratorio forzato in 1 secondo (FEV1)

  --- Asma persistente moderato o grave negli ultimi 2 anni o asma non controllato di qualsiasi classificazione. NOTA: I soggetti che attualmente hanno asma intermittente controllato o asma lieve persistente controllato possono partecipare allo studio.

• Sieropositivo per il virus dell'immunodeficienza umana (HIV). I pazienti con infezione da HIV in terapia antiretrovirale efficace con carica virale non rilevabile per almeno i 3 mesi prima dell'arruolamento sono eleggibili per questo studio.
• Infezione attiva da epatite B. NOTA: i pazienti che sono positivi all'antigene di superficie dell'epatite B (HBcsAg) o all'anticorpo centrale dell'epatite B (HBcAb) dovranno avere un risultato PCR HBV negativo prima dell'arruolamento. Quelli con una PCR positiva per l'epatite B sono esclusi.
• Sieropositivo per epatite C (eccetto nel contesto di una risposta virologica sostenuta [SVR], definita come aviremia almeno 12 settimane dopo il completamento della terapia antivirale).
• Neuropatia periferica di qualsiasi causa di grado 2 o superiore
• Storia di malattia infiammatoria intestinale
• Storia di reazioni allergiche attribuite a composti di composizione chimica o biologica simile a carfilzomib o daratumumab o altri agenti utilizzati nello studio.
• Ipertensione attuale non controllata (pressione arteriosa sistolica cronica >160 mm Hg) o diabete (segni/sintomi clinici cronici di iperglicemia e/o valore di A1c >9%).
• - Malattia cardiovascolare significativa con sintomi di classe NYHA II, III o IV, o cardiomegalia ipertrofica, o cardiomegalia restrittiva, o infarto del miocardio entro 3 mesi prima dell'arruolamento, o angina instabile o aritmia instabile.
• Non sono stati condotti studi su carfilzomib o daratumumab su donne che allattano e non è noto se sia escreto nel latte. Poiché esiste un rischio sconosciuto ma potenziale di eventi avversi nei lattanti secondari al trattamento della madre, l'allattamento al seno deve essere interrotto se la madre è trattata con carfilzomib/daratumumab.
• Malattia intercorrente incontrollata inclusa, ma non limitata a, infezione in corso o attiva, angina pectoris instabile, aritmia cardiaca, malattia tromboembolica venosa, emorragia, fibrosi polmonare, polmonite o malattia psichiatrica/situazioni sociali che limiterebbero la conformità ai requisiti dello studio.