Subkutánní daratumumab, jednou týdně karfilzomib a dexamethason (DKd) u pacientů s vysoce rizikovým doutnajícím mnohočetným myelomem

• KRITÉRIA PRO ZAŘAZENÍ:

• Pacienti musí mít histologicky nebo cytologicky potvrzený doutnající mnohočetný myelom (SMM) na základě kritérií International Myelom Working Group Criteria:

  • Sérový M-protein >=3 g/dl a/nebo plazmatické buňky kostní dřeně >=10 % a
  • Absence anémie: hemoglobin >10 g/dl
  • Absence selhání ledvin: sérový kreatinin
  • Absence hyperkalcémie: Ca
  • Absence lytické kostní léze na RTG, CT nebo PET/CT a ne více než 1 léze na MRI páteře (POZNÁMKA: Podle uvážení zkoušejícího může PET/CT nahradit MRI u pacientů, kteří mají MRI kontraindikaci. )
  • Poměr zapojený/nezapojený lehký řetězec musí být < 100 (pokud není zapojený lehký řetězec

• Měřitelné onemocnění za poslední 4 týdny definované jedním z následujících:

  • Sérový monoklonální protein >= 0,5 g/dl
  • Monoklonální protein moči >200 mg/24 hodin
  • Sérový imunoglobulinový volný lehký řetězec >10 mg/dl A abnormální poměr kappa/lambda sérového volného lehkého řetězce (reference 0,26-1,65)
  • Protože primárním cílovým parametrem je míra remise MRD (-), podle uvážení hlavního zkoušejícího, pacienti bez měřitelného onemocnění v séru (např.
• Věk >=18 let.
• Stav výkonu ECOG

• Pacienti musí mít odpovídající funkci orgánů a kostní dřeně, jak je definováno níže:

  • absolutní počet neutrofilů (ANC) >=1,0 K/ul

POZNÁMKA: Podle uvážení zkoušejícího mohou být zařazeni také pacienti s ANC 0,5 K/ul -1,0 K/ul, pokud je to klinicky vhodné (např. pacienti s výchozí neutropenií, která je chronická a nezpůsobuje komplikace).

• krevní destičky >=75 K/ul
• hemoglobin > =8 g/dl, pro anémii ne způsobenou MM (transfuze jsou přípustné)
• celkový bilirubin =
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =
• kreatinin v normálních ústavních mezích, NEBO

• Pokud je kreatinin mimo normální limity, pak clearance kreatininu (CrCl) nebo Egfr (odhadovaná rychlost glomerulární filtrace) >=40 ml/min vypočtená metodou Cockcroft-Gault, úpravou stravy při onemocnění ledvin (MDRD) nebo chronickou ledvinou rovnice spolupráce nemocí (CKD) a epidemiologie (EPI) (ústavní standard).

  - Kromě toho, že mají SMM, musí být pacienti také klasifikováni jako vysoce rizikoví SMM podle alespoň jednoho ze tří níže uvedených kritérií:

• Kritérium 1: Mayo Clinic, vysoce rizikové definované jako:

  • Plazmocytóza kostní dřeně >=10 %,
  • Sérový monoklonální protein >=3 g/dl, AND
  • Poměr volných lehkých řetězců v séru >=8 nebo

• Kritérium 2: Španělský PETHEMA, vysoce rizikové definované jako:

  • Imunoparéza (deprese jednoho z nezúčastněných imunoglobulinových izotypů v testu celkového sérového imunoglobulinu, A
  • >=95 % aberantních plazmatických buněk na průtokové cytometrii aspirátu kostní dřeně

• Kritéria 3: Rajkumar, Landgren, Mateos lze také použít k definování vysoce rizikového onemocnění, konkrétně klonálních plazmatických buněk kostní dřeně >=10 % A kterékoli nebo více z následujících:

  • Sérový M protein >=30 g/l,
  • IgA SMM,
  • Imunoparéza s redukcí 2 nezúčastněných izotypů imunoglobulinů,
  • Poměr FLC zapojeného/nezúčastněného séra >=8 (ale
  • Progresivní zvýšení hladiny M proteinu (vyvíjející se typ SMM; zvýšení sérového M proteinu o >=25 % ve 2 po sobě jdoucích hodnoceních během 6 měsíců),
  • Klonální BMPC 50%-60%,
  • Abnormální imunofenotyp PC (>=95 % BMPC je klonálních) a snížení >=1 nezúčastněných izotypů imunoglobulinů,
  • zisk t(4;14) nebo del(17p) nebo 1q,
  • Zvýšený počet počítačů v oběhu,

  • MRI s difuzními abnormalitami nebo 1 fokální lézí A/NEBO PET-CT s fokální lézí se zvýšeným vychytáváním bez základní osteolytické destrukce kosti

    • Účinky karfilzomibu a daratumumabu na vyvíjející se lidský plod nejsou známy. Z tohoto důvodu musí ženy ve fertilním věku (WOCBP) a muži souhlasit s používáním adekvátní antikoncepce (hormonální nebo bariérová metoda antikoncepce; abstinence) před vstupem do studie a po dobu 3 měsíců po daratumumabu a/nebo 6 měsíců po posledním dávku karfilzomibu, podle toho, která je delší. Muži s partnerkami s reprodukčním potenciálem musí během léčby a 3 měsíce po ukončení léčby daratumumabem a/nebo karfilzomibem používat vhodnou antikoncepci. Pokud žena otěhotní nebo má podezření, že je těhotná, když se ona nebo její partner účastní této studie, měla by o tom okamžitě informovat svého ošetřujícího lékaře.
    • Negativní těhotenský test v séru nebo moči při screeningu na WOCBP.
    • Schopnost subjektu porozumět a ochota podepsat písemný informovaný souhlas.

KRITÉRIA VYLOUČENÍ:

• Pacienti, kteří dostávají jiné zkoumané látky.
• Předchozí léčba SMM. Podle uvážení zkoušejícího mohou být učiněny výjimky v závislosti na předchozí přijaté léčbě a reakci na tuto léčbu, za předpokladu, že na začátku protokolární terapie bude 4týdenní vymývací období. Výjimky nebudou činěny pro pacienty, kteří dostávali aktuální DKd s udržovacím režimem daratumumabem ani jiným režimem sestávajícím z daratumumab a inhibitoru proteazomu (např. bortezomib, ixazomib). Léčba kortikosteroidy pro jiné indikace je povolena.
• Kontraindikace jakékoli souběžné medikace, včetně podpory/profylaxe reakce na infuzi, antivirové, antibakteriální, antikoagulační nebo nádorové lýzy podané před léčbou.

• Pacient má jednu z následujících možností:

  -- Známá chronická obstrukční plicní nemoc (CHOPN) s usilovným výdechovým objemem za 1 sekundu (FEV1)

  ---Známé středně těžké nebo těžké přetrvávající astma během posledních 2 let nebo nekontrolované astma jakékoli klasifikace. POZNÁMKA: Subjekty, které v současnosti mají kontrolované intermitentní astma nebo kontrolované mírné perzistující astma, se mohou studie zúčastnit.

• Séropozitivní na virus lidské imunodeficience (HIV). Do této studie jsou způsobilí pacienti infikovaní HIV na účinné antiretrovirové léčbě s nedetekovatelnou virovou zátěží po dobu alespoň 3 měsíců před zařazením.
• Aktivní infekce hepatitidy B. POZNÁMKA: Pacienti, kteří jsou pozitivní na povrchový antigen hepatitidy B (HBcsAg) nebo jádrové protilátky proti hepatitidě B (HBcAb), budou muset mít před zařazením negativní výsledek HBV PCR. Osoby s pozitivní PCR na hepatitidu B jsou vyloučeny.
• Séropozitivní na hepatitidu C (s výjimkou setrvalé virologické odpovědi [SVR], definované jako avirémie alespoň 12 týdnů po dokončení antivirové terapie).
• Periferní neuropatie jakékoli příčiny, která je stupně 2 nebo vyšší
• Zánětlivé onemocnění střev v anamnéze
• Anamnéza alergických reakcí připisovaných sloučeninám podobného chemického nebo biologického složení jako karfilzomib nebo daratumumab nebo jiným činidlům použitým ve studii.
• Současná nekontrolovaná hypertenze (chronický systolický krevní tlak >160 mm Hg) nebo diabetes (chronické klinické příznaky/symptomy hyperglykémie a/nebo hodnota A1c >9 %).
• Významné kardiovaskulární onemocnění se symptomy NYHA třídy II, III nebo IV nebo hypertrofická kardiomegalie nebo restriktivní kardiomegalie nebo infarkt myokardu během 3 měsíců před zařazením do studie nebo nestabilní angina pectoris nebo nestabilní arytmie.
• U kojících žen nebyly provedeny žádné studie s karfilzomibem nebo daratumumabem a není známo, zda je vylučován do mléka. Protože existuje neznámé, ale potenciální riziko nežádoucích účinků u kojených dětí v důsledku léčby matky, kojení by mělo být přerušeno, pokud je matka léčena karfilzomibem/daratumumabem.
• Nekontrolované interkurentní onemocnění včetně, ale bez omezení na ně, probíhající nebo aktivní infekce, nestabilní angina pectoris, srdeční arytmie, žilní tromboembolické onemocnění, krvácení, plicní fibróza, pneumonitida nebo psychiatrické onemocnění/sociální situace, které by omezovaly shodu s požadavky studie.