Daratumumab subcutáneo, carfilzomib una vez por semana y dexametasona (DKd) en pacientes con mieloma múltiple latente de alto riesgo

• CRITERIOS DE INCLUSIÓN:

• Los pacientes deben tener mieloma múltiple latente confirmado histológica o citológicamente (SMM) según los criterios del Grupo de trabajo internacional sobre mieloma:

  • Proteína M sérica >=3 g/dl y/o células plasmáticas de médula ósea >=10 % y
  • Ausencia de anemia: hemoglobina >10 g/dl
  • Ausencia de insuficiencia renal: creatinina sérica
  • Ausencia de hipercalcemia: Ca
  • Ausencia de lesión ósea lítica en rayos X, CT o PET/CT y no más de 1 lesión en MRI espinal (NOTA: A discreción del investigador, PET/CT puede reemplazar MRI en pacientes que tienen una contraindicación para MRI. )
  • La proporción de cadena ligera involucrada/no involucrada debe ser < 100 (a menos que la cadena ligera involucrada sea

• Enfermedad medible en las últimas 4 semanas definida por cualquiera de los siguientes:

  • Proteína monoclonal sérica >= 0,5 g/dl
  • Proteína monoclonal en orina >200 mg/24 h
  • Cadena ligera libre de inmunoglobulina sérica > 10 mg/dl Y proporción anómala de cadena ligera libre sérica kappa/lambda (referencia 0,26-1,65)
  • Debido a que el criterio principal de valoración es la tasa de remisión de EMR (-), según el criterio del investigador principal, los pacientes sin enfermedad medible en el suero (p. ej., Mspike
• Edad >=18 años.
• estado funcional ECOG

• Los pacientes deben tener una función adecuada de los órganos y la médula, como se define a continuación:

  • recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >=1,0 K/uL

NOTA: A discreción del investigador, los pacientes con un RAN de 0,5 K/uL -1,0 K/uL también pueden inscribirse si es clínicamente apropiado (p. ej., pacientes con una neutropenia inicial crónica y que no causa complicaciones).

• plaquetas >=75 K/uL
• hemoglobina > =8 g/dL, para anemia no debida a MM (se permiten transfusiones)
• bilirrubina total =
• AST(SGOT)/ALT(SGPT) =
• creatinina dentro de los límites institucionales normales, O

• Si la creatinina está fuera de los límites normales, entonces el aclaramiento de creatinina (CrCl) o Egfr (tasa de filtración glomerular estimada) >=40 ml/min calculado por el método de Cockcroft-Gault, modificación de la dieta en la enfermedad renal (MDRD), o el riñón crónico Ecuaciones de colaboración entre enfermedades (ERC) y epidemiología (EPI) (estándar institucional).

  -Además de tener SMM, los pacientes también deben clasificarse como SMM de alto riesgo según al menos uno de los tres criterios a continuación:

• Criterio 1: Clínica Mayo, alto riesgo definido como:

  • Plasmacitosis de médula ósea >=10%,
  • Proteína monoclonal sérica >=3 g/dL, Y
  • Proporción de cadenas ligeras libres en suero de >=8 o

• Criterio 2: PETHEMA español, de alto riesgo definido como:

  • Inmunoparesia (depresión de uno de los isotipos de inmunoglobulina no involucrados en el ensayo de inmunoglobulina sérica total, Y
  • >=95% de células plasmáticas aberrantes en citometría de flujo de aspirado de médula ósea

• Criterio 3: Rajkumar, Landgren, Mateos también pueden usarse para definir una enfermedad de alto riesgo, es decir, células plasmáticas clonales de la médula ósea >=10 % Y uno o más de los siguientes:

  • Proteína M sérica >=30g/L,
  • SMM de IgA,
  • Inmunoparesia con reducción de 2 isotipos de inmunoglobulina no afectados,
  • Proporción de CLL involucradas/no involucradas en suero >=8 (pero
  • Aumento progresivo en el nivel de proteína M (tipo evolutivo de SMM; aumento en la proteína M sérica en >=25 % en 2 evaluaciones sucesivas dentro de un período de 6 meses),
  • BMPC clonales 50%-60%,
  • Inmunofenotipo PC anormal (>= 95% de BMPC son clonales) y reducción de >= 1 isotipos de inmunoglobulina no involucrados,
  • t(4;14) o del(17p) o ganancia 1q,
  • Aumento de PC en circulación,

  • RM con anomalías difusas o 1 lesión focal Y/O PET-TC con lesión focal con captación aumentada sin destrucción ósea osteolítica subyacente

    • Se desconocen los efectos de carfilzomib y daratumumab en el feto humano en desarrollo. Por esta razón, las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado (método anticonceptivo hormonal o de barrera; abstinencia) antes de ingresar al estudio y durante 3 meses después de daratumumab y/o 6 meses después del último dosis de carfilzomib, la que sea más larga. Los hombres con parejas femeninas con potencial reproductivo deben usar métodos anticonceptivos adecuados durante el tratamiento y durante los 3 meses posteriores a la suspensión de daratumumab y/o carfilzomib. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras ella o su pareja participan en este estudio, debe informar a su médico tratante de inmediato.
    • Prueba de embarazo en suero u orina negativa en la detección de WOCBP.
    • Capacidad del sujeto para comprender y voluntad para firmar un documento de consentimiento informado por escrito.

CRITERIO DE EXCLUSIÓN:

• Pacientes que están recibiendo cualquier otro agente en investigación.
• Terapia previa para SMM. A discreción del investigador, se pueden hacer excepciones según los tratamientos anteriores recibidos y la respuesta a esos tratamientos, siempre que al comienzo de la terapia del protocolo haya un período de lavado de 4 semanas. No se harán excepciones para los pacientes que hayan recibido el actual régimen de mantenimiento de DKd con daratumumab ni ningún otro régimen que consista en daratumumab y un inhibidor del proteasoma (p. ej., bortezomib, ixazomib). Se permite el tratamiento con corticosteroides para otras indicaciones.
• Contraindicación para cualquier medicación concomitante, incluyendo soporte/profilaxis para reacción a la infusión, antiviral, antibacteriano, anticoagulación o lisis tumoral administrado antes de la terapia.

• El paciente tiene cualquiera de los siguientes:

  --Enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) conocida con volumen espiratorio forzado en 1 segundo (FEV1)

  --- Asma persistente moderada o grave conocida en los últimos 2 años, o asma no controlada de cualquier clasificación. NOTA: Los sujetos que actualmente tienen asma intermitente controlada o asma persistente leve controlada pueden participar en el estudio.

• Seropositivo para el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH). Los pacientes infectados por el VIH en tratamiento antirretroviral eficaz con carga viral indetectable durante al menos los 3 meses anteriores a la inscripción son elegibles para este ensayo.
• Infección por hepatitis B activa. NOTA: Los pacientes con antígeno de superficie de hepatitis B (HBcsAg) o anticuerpo central de hepatitis B (HBcAb) deberán tener un resultado de PCR de VHB negativo antes de la inscripción. Se excluyen aquellos con PCR positiva para hepatitis B.
• Seropositivo para hepatitis C (excepto en el contexto de una respuesta virológica sostenida [SVR], definida como aviremia al menos 12 semanas después de completar la terapia antiviral).
• Neuropatía periférica de cualquier causa de grado 2 o superior
• Antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal
• Antecedentes de reacciones alérgicas atribuidas a compuestos de composición química o biológica similar a carfilzomib o daratumumab u otros agentes utilizados en el estudio.
• Hipertensión actual no controlada (presión arterial sistólica crónica >160 mm Hg) o diabetes (signos/síntomas clínicos crónicos de hiperglucemia y/o un valor de A1c >9%).
• Enfermedad cardiovascular significativa con síntomas de clase II, III o IV de la NYHA, o cardiomegalia hipertrófica, o cardiomegalia restrictiva, o infarto de miocardio en los 3 meses anteriores a la inscripción, o angina inestable o arritmia inestable.
• No se han realizado estudios de carfilzomib o daratumumab en mujeres lactantes y no se sabe si se excreta en la leche. Debido a que existe un riesgo desconocido pero potencial de eventos adversos en lactantes secundarios al tratamiento de la madre, se debe interrumpir la lactancia si la madre recibe tratamiento con carfilzomib/daratumumab.
• Enfermedad intercurrente no controlada que incluye, entre otras, infección en curso o activa, angina de pecho inestable, arritmia cardíaca, enfermedad tromboembólica venosa, hemorragia, fibrosis pulmonar, neumonitis o enfermedad psiquiátrica/situaciones sociales que limitarían el cumplimiento de los requisitos del estudio.