Tocilizumab, Ipilimumab et Nivolumab pour le traitement du mélanome avancé, du cancer du poumon non à petites cellules ou du carcinome urothélial

Critère d'intégration:

• Les participants doivent avoir signé et daté un formulaire de consentement éclairé approuvé par l'Institutional Review Board (IRB)/International Electrotechnical Commission (IEC) conformément aux directives réglementaires et institutionnelles. Ceci doit être obtenu avant l'exécution de toute procédure liée au protocole qui ne fait pas partie des soins normaux aux participants
• Les participants doivent être disposés et capables de se conformer aux visites prévues, au calendrier de traitement, aux tests de laboratoire, aux biopsies tumorales et aux autres exigences de l'étude
• Tous les participants consentants doivent être enregistrés dans la base de données institutionnelle CORe
• COHORTE 1 : Mélanome de stade III (non résécable) ou de stade IV confirmé histologiquement, selon le système de stadification version 8 de l'American Joint Committee on Cancer (AJCC). Les patients doivent consentir au test BRAF ou avoir un statut BRAF documenté selon les tests de statut mutationnel V600 acceptables au niveau régional. Vingt patients biopsiables seront inscrits. Plus précisément, 25 mélanomes seront inscrits dans la cohorte d'expansion. 20 biopsiables incluront des pts dans les cohortes d'expansion
• COHORTE 1 : N'ont pas reçu de traitement anticancéreux antérieur pour un mélanome avancé ou métastatique
• COHORTE 1 : Participants naïfs de traitement (c'est-à-dire, aucun traitement anticancéreux systémique antérieur pour le mélanome non résécable ou métastatique) à l'exception d'un traitement adjuvant antérieur du mélanome avec des agents approuvés (par exemple, inhibiteurs de BRAF/MEK, ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab ou interféron). Les participants qui ont eu une récidive dans les 6 mois suivant la fin du traitement adjuvant ne sont pas éligibles
• COHORTE 2 : Carcinome à cellules localement avancées ou transitionnelles documenté histologiquement ou cytologiquement de l'urothélium, y compris le bassinet du rein, les uretères, la vessie ou l'urètre. Les patients présentant des histologies mixtes doivent avoir un modèle de cellules transitionnelles dominantes
• COHORTE 2 : Recrutement des patients atteints de carcinome urothélial en 1ère ligne, inéligibles au cisplatine et qui, après consultation de l'investigateur, choisissent de renoncer à la chimiothérapie ou à l'immunothérapie de première ligne

• COHORTE 2 : Patients naïfs de traitement, éligibles au cisplatine qui refusent la norme de soins de chimiothérapie ou patients naïfs de traitement, inéligibles au cisplatine qui répondent à au moins un des critères suivants :

  • Critères de terminologie communs pour les événements indésirables (CTCAE) version (v)5 grade >= 2 perte auditive audiométrique. Grade CTCAE v5 >= 2 neuropathie périphérique.
  • Inéligibilité au cisplatine définie comme suit : débit de filtration glomérulaire (DFG) inférieur à 60 et > 15 mL/min ou ; insuffisance cardiaque chronique (CHF) Classe III ou supérieure de la New York Heart Association (NYHA) ou ; neuropathie périphérique de grade 2 ou supérieur ou indice de performance (EP) 2 ou supérieur de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ou ; déficience auditive de grade 2 ou supérieur.
  • Le DFG est soit mesuré à l'aide d'une urine de 24 heures, soit calculé à l'aide de Cockcroft-Gault, soit estimé à l'aide de la méthode Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) du National Kidney Disease Education Program (NKDEP) (la méthode rapportée par le MD Anderson Cancer Center [ laboratoires MDACC])
• COHORTE 2 : Aucune chimiothérapie antérieure pour un carcinome urothélial localement avancé ou métastatique inopérable
• COHORTE 2 : Une chimiothérapie intravésicale locale antérieure est autorisée si elle est terminée au moins 4 semaines avant le début du traitement à l'étude
• COHORTE 2 : Pour les patients ayant reçu une chimiothérapie ou une radiochimiothérapie adjuvante/néoadjuvante antérieure pour un carcinome urothélial, un intervalle sans traitement de plus de 12 mois entre la dernière administration du traitement et la date de récidive est nécessaire pour être considéré comme naïf de traitement dans le cas métastatique. paramètre. Les patients ne doivent pas avoir reçu de traitement néoadjuvant ou adjuvant avec des schémas immuno-oncologiques. Veuillez noter que cette petite population de patients sera exclue

• COHORTE 3 : Sujets diagnostiqués avec un NSCLC localement avancé/métastatique confirmé histologiquement ou cytologiquement avec une mutation de l'EGFR connue pour être associée à une sensibilité à l'inhibiteur de la tyrosine kinase (TKI) de l'EGFR (y compris G719X, suppression de l'exon 19, L858R, L861Q).

  • Les sujets doivent avoir reçu une ligne de traitement antérieure avec un TKI EGFR dans le cadre localement avancé/métastatique
• COHORTE 3: Les sujets doivent répondre à A ou B. A) Doit avoir reçu et progressé sur un TKI EGFR approuvé de première ou de deuxième génération (par exemple, erlotinib ou gefitinib [première génération] ou afatinib [deuxième génération]) et doit être T790M négatif par un test de test approuvé sur la biopsie tumorale au moment de la progression. B) Le patient doit avoir reçu un TKI Osimertinib de troisième génération et avoir progressé sur ce traitement pour entrer dans l'étude. C) TKI doit être la dernière thérapie. D) Une chimiothérapie antérieure reçue en milieu néoadjuvant ou adjuvant ne sera pas considérée comme une ligne de traitement
• Les participants doivent avoir un statut de performance Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de =< 1 (adultes de 18 ans ou plus)
• Maladie mesurable par tomodensitométrie (CT) ou imagerie par résonance magnétique (IRM) selon les critères RECIST 1.1
• Les participants présentant des métastases cérébrales stables = < 3 cm, sans exigence clinique d'intervention locale (chirurgie, radiochirurgie, corticothérapie) ou d'une autre thérapie systémique sont autorisés à s'inscrire. Les sujets doivent être exempts de signes et de symptômes neurologiques liés à des lésions intracrâniennes métastatiques et ne doivent pas avoir requis ou reçu de corticothérapie systémique dans les 10 jours précédant le premier traitement
• Tous les participants doivent avoir des tissus soumis lors du dépistage. Soit un bloc de tissu fixé au formol et inclus en paraffine (FFPE), soit des coupes de tissu tumoral non colorées, obtenues dans les 3 mois précédant l'inscription. La biopsie doit être excisionnelle, incisionnelle, biopsie à l'emporte-pièce, aiguille centrale ou spécimen chirurgical. L'aspiration à l'aiguille fine est inacceptable pour la soumission. Les biopsies de lésions osseuses qui n'ont pas de composant de tissu mou sont également inacceptables pour la soumission
• La radiothérapie palliative préalable doit être terminée au moins 2 semaines avant le premier jour du traitement à l'étude. Les participants doivent avoir récupéré de toutes les toxicités liées aux rayonnements. Remarque : les lésions irradiées ne peuvent pas être utilisées comme lésions mesurables à moins qu'il y ait des preuves claires de progression
• Les participants doivent être capables et désireux de se conformer au calendrier de la visite d'étude et aux procédures d'étude
• Une fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) documentée> 45 % à l'aide d'un test d'échocardiogramme standard ou d'un test d'acquisition multigated (MUGA) dans les 60 jours précédant le début du traitement de l'étude
• Hommes et femmes, âgés de 18 ans ou plus
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent avoir un test de grossesse sérique ou urinaire négatif (sensibilité minimale de 25 UI/L ou unités équivalentes de gonadotrophine chorionique humaine [HCG]) dans les 24 heures précédant le début du traitement à l'étude
• Les femmes ne doivent pas allaiter
• Les femmes en âge de procréer (WOCBP) doivent accepter de suivre les instructions relatives aux méthodes de contraception pendant la durée du traitement avec le traitement à l'étude et pendant les 5 mois suivant la fin du traitement. Les femmes doivent utiliser une (des) méthode(s) de contraception adéquate(s)
• Les hommes sexuellement actifs avec WOCBP doivent accepter de suivre les instructions relatives à la ou aux méthodes de contraception pendant la durée du traitement avec le ou les traitements à l'étude et 7 mois après la fin du traitement. De plus, les participants masculins doivent être disposés à s'abstenir de faire un don de sperme pendant cette période. Les hommes qui sont sexuellement actifs avec WOCBP doivent accepter de suivre les instructions pour la méthode (s) de contraception
• Les mâles azoospermiques sont exemptés des exigences en matière de contraception. Les WOCBP qui ne sont pas hétérosexuellement actives en permanence sont également exemptées des exigences en matière de contraception et doivent toujours subir un test de grossesse comme décrit dans cette section

Critère d'exclusion:

• Métastases cérébrales actives ou métastases leptoméningées. Les participants présentant des métastases cérébrales sont éligibles s'ils ont été traités et s'il n'y a aucune preuve IRM de progression pendant au moins 4 semaines après la fin du traitement et dans les 28 jours précédant l'administration de la première dose du traitement à l'étude. Il ne doit pas non plus y avoir d'exigence de doses immunosuppressives de corticostéroïdes systémiques (> 10 mg/jour d'équivalents de prednisone) pendant au moins 2 semaines avant l'administration du traitement de l'étude. Une dose stable d'anticonvulsivants est autorisée. Le traitement des métastases du système nerveux central (SNC) peut inclure la radiochirurgie stéréotaxique (par ex. GammaKnife, CyberKnife ou équivalent) ou résection neurochirurgicale. Les patients qui ont reçu une radiothérapie du cerveau entier ne sont pas éligibles
• Sujets atteints d'une maladie pulmonaire interstitielle symptomatique ou susceptible d'interférer avec la détection ou la prise en charge d'une suspicion de toxicité pulmonaire liée au médicament
• Les mélanomes uvéaux et muqueux sont exclus
• Toute condition médicale, émotionnelle, psychiatrique ou logistique qui, de l'avis de l'investigateur, empêcherait le patient d'adhérer au protocole ou augmenterait le risque associé à la participation à l'étude ou à l'administration du médicament à l'étude ou interférerait avec l'interprétation des résultats de sécurité (p. ex., une affection associée à une diarrhée ou à une diverticulite aiguë)
• Malignité antérieure active au cours des 3 années précédentes, à l'exception des cancers curables localement qui ont été apparemment guéris, tels que le cancer basocellulaire ou épidermoïde de la peau, le cancer superficiel de la vessie ou le carcinome in situ de la prostate, du col de l'utérus ou du sein
• Participants atteints d'une maladie auto-immune active, connue ou suspectée. Les participants atteints de diabète sucré de type I, d'hypothyroïdie nécessitant uniquement un remplacement hormonal, de troubles cutanés (tels que le vitiligo, le psoriasis ou l'alopécie) ne nécessitant pas de traitement systémique, ou d'affections qui ne devraient pas se reproduire en l'absence d'un déclencheur externe sont autorisés à s'inscrire
• Participants présentant une affection nécessitant un traitement systémique avec des corticostéroïdes (> 10 mg d'équivalent prednisone par jour) ou d'autres médicaments immunosuppresseurs dans les 14 jours suivant le début de la semaine 1 jour 1. Les stéroïdes inhalés ou topiques et les doses de stéroïdes de remplacement surrénalien > 10 mg d'équivalent quotidien de prednisone sont autorisés en l'absence de maladie auto-immune active
• Antécédents de greffe d'organe ou de tissu nécessitant l'utilisation systémique d'agents immunosuppresseurs
• Infection active nécessitant un traitement systémique dans les 14 jours précédant la semaine 1 jour 1

• Antécédents cardiaques connus, notamment :

  • Antécédents de maladie cardiaque instable ou en détérioration au cours des 12 mois précédant le dépistage, y compris, mais sans s'y limiter, les éléments suivants :

    • Angor instable ou infarctus du myocarde
    • Accident ischémique transitoire (AIT)/accident vasculaire cérébral (AVC)
    • Insuffisance cardiaque congestive (New York Heart Association [NYHA] classe III ou IV)
    • Arythmies cliniquement significatives non contrôlées
• Antécédents connus de test positif pour le virus de l'immunodéficience humaine (VIH) ou le syndrome d'immunodéficience acquise (SIDA) connu. REMARQUE : Le test de dépistage du VIH doit être effectué sur les sites où cela est obligatoire localement
• Utilisation d'un agent expérimental ou d'un dispositif expérimental dans les 28 jours précédant l'administration de la première dose du médicament à l'étude
• Participants ayant reçu un vaccin vivant / atténué dans les 30 jours précédant le premier traitement
• Traitement antérieur avec un anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 ou anti-CTLA-4, ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle à l'exception de traitement à visée adjuvante
• Les participants ayant des antécédents de toxicité potentiellement mortelle liés à une immunothérapie antérieure (par ex. traitement anti-CTLA-4 ou anti-PD-1/PD-L1 ou tout autre anticorps ou médicament ciblant spécifiquement la co-stimulation des lymphocytes T ou les voies de contrôle immunitaire) à l'exception de ceux qui sont peu susceptibles de se reproduire avec les contre-mesures standard (par ex. remplacement hormonal après crise surrénalienne)
• Traitement avec des préparations botaniques (par exemple, des suppléments à base de plantes ou des médicaments traditionnels chinois) destinés au soutien de la santé générale ou pour traiter la maladie à l'étude dans les 2 semaines précédant le début du traitement de l'étude
• Cellules sanguines totales (WBC) < 2000/uL (ne peuvent pas transfuser dans les 14 jours suivant le début du traitement à l'étude)
• Neutrophiles < 1500/uL (ne peuvent pas transfuser dans les 14 jours suivant le début du traitement à l'étude)
• Plaquettes < 100 000/uL (ne peuvent pas transfuser dans les 14 jours suivant le début du traitement à l'étude)
• Hémoglobine < 9,0 g/dL (ne peut pas transfuser dans les 14 jours suivant le début du traitement à l'étude)
• Créatinine sérique > 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN), sauf si la clairance de la créatinine >= 40 ml/min (mesurée ou calculée à l'aide de la formule de Cockcroft-Gault)
• Aspartate aminotransférase (AST)/alanine aminotransférase (ALT) : > 3,0 x LSN
• Bilirubine totale > 1,5 x LSN (sauf les participants atteints du syndrome de Gilbert qui doivent avoir un taux de bilirubine totale < 3,0 x LSN)
• Tout résultat de test positif pour le virus de l'hépatite B ou le virus de l'hépatite C indiquant la présence du virus, p. -acide ribonucléique [ARN] négatif)
• Antécédents d'allergie ou d'hypersensibilité aux composants du médicament à l'étude
• Antécédents de réaction d'hypersensibilité sévère à tout anticorps monoclonal
• Hypersensibilité connue au tocilizumab, à l'ipilimumab ou au nivolumab
• Prisonniers ou participants incarcérés involontairement. (Remarque : dans certaines circonstances spécifiques, une personne qui a été emprisonnée peut être incluse ou autorisée à continuer en tant que participant
• Participants qui sont obligatoirement détenus pour le traitement d'une maladie psychiatrique ou physique (par exemple, une maladie infectieuse)