Tocilizumab, Ipilimumab og Nivolumab til behandling af avanceret melanom, ikke-småcellet lungekræft eller urothelial carcinom

Inklusionskriterier:

• Deltagerne skal have underskrevet og dateret en skriftlig informeret samtykkeformular (IRB)/International Electrotechnical Commission (IEC) godkendt i overensstemmelse med lovgivningsmæssige og institutionelle retningslinjer. Dette skal indhentes før udførelse af protokolrelaterede procedurer, der ikke er en del af normal deltagerpleje
• Deltagerne skal være villige og i stand til at overholde planlagte besøg, behandlingsplan, laboratorietest, tumorbiopsier og andre krav i undersøgelsen
• Alle deltagere med samtykke skal registreres i den institutionelle database CORe
• KOHORT 1: Histologisk bekræftet stadium III (ikke-operabelt) eller stadium IV melanom, ifølge American Joint Committee on Cancer (AJCC) version 8 stadiesystem. Patienter skal give samtykke til BRAF-testning eller have dokumenteret BRAF-status i henhold til regionalt acceptabel V600 mutationsstatustest. Tyve biopsiable patienter vil blive indskrevet. Specifikt vil 25 melanom blive indskrevet i ekspansionskohorte. 20 biopsiable vil inkludere pts i ekspansionskohorter
• KOHORT 1: Har ikke modtaget tidligere anti-cancer behandling for avanceret eller metastatisk melanom
• KOHORT 1: Behandlingsnaive deltagere (dvs. ingen forudgående systemisk anticancerbehandling for inoperabelt eller metastatisk melanom) med undtagelse af tidligere adjuverende behandling for melanom med godkendte midler (f.eks. BRAF/MEK-hæmmere, ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab eller interferon). Deltagere, der har haft gentagelse inden for de 6 måneder efter at have afsluttet adjuverende behandling, er ikke kvalificerede
• KOHORT 2: Histologisk eller cytologisk dokumenteret lokalt fremskreden eller overgangscellekarcinom i urothelium inklusive nyrebækken, urinledere, urinblære eller urinrør. Patienter med blandede histologier skal have et dominerende overgangscellemønster
• KOHORT 2: Indskrivning af urothelial carcinom 1. linje patienter, som er cisplatin-ikke-kvalificerede, og som efter samråd med investigator vælger at give afkald på frontline kemoterapi eller immunterapi

• KOHORT 2: Behandlingsnaive, cisplatin-kvalificerede patienter, som nægter standardbehandling af kemoterapi eller behandlingsnaive, cisplatin-ikke-kvalificerede patienter, som opfylder mindst et af følgende kriterier:

  • Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version (v)5 grad >= 2 audiometrisk høretab. CTCAE v5 grad >= 2 perifer neuropati.
  • Cisplatin-uegnethed defineret som: Glomerulær filtrationshastighed (GFR) mindre end 60 og >= 15 ml/min eller; kronisk hjertesvigt (CHF) New York Heart Association (NYHA) klasse III eller højere eller; perifer neuropati grad 2 eller højere eller Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus (PS) 2 eller højere eller; nedsat hørelse grad 2 eller højere.
  • GFR måles enten ved hjælp af en 24 timers urin, beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault, eller estimeret ved hjælp af metoden Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) fra National Kidney Disease Education Program (NKDEP) (metoden rapporteret af MD Anderson Cancer Center [ MDACC] laboratorier)
• KOHORT 2: Ingen forudgående kemoterapi for inoperabelt lokalt fremskredent eller metastatisk urotelcarcinom
• KOHORT 2: Forudgående lokal intravesikal kemoterapi er tilladt, hvis den er afsluttet mindst 4 uger før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling
• KOHORT 2: For patienter, der tidligere har modtaget adjuverende/neoadjuverende kemoterapi eller kemostråling for urotelialt karcinom, kræves der et behandlingsfrit interval på mere end 12 måneder mellem den sidste behandlingsindgivelse og datoen for tilbagefald for at blive betragtet som behandlingsnaiv i metastasen. indstilling. Patienter må ikke have modtaget neoadjuverende eller adjuverende behandling med nogen immunonkologisk behandling. Bemærk venligst, at denne lille population af patienter vil blive udelukket

• KOHORT 3: Forsøgspersoner diagnosticeret med histologisk eller cytologisk bekræftet lokalt fremskreden/metastatisk NSCLC med EGFR-mutation, der vides at være forbundet med EGFR-tyrosinkinaseinhibitor (TKI) følsomhed (herunder G719X, exon 19 deletion, L858R, L861Q).

  • Forsøgspersoner skal have modtaget en tidligere behandlingslinje med en EGFR TKI i den lokalt avancerede/metastatiske indstilling
• KOHORT 3: Forsøgspersoner skal opfylde enten A eller B. A) Skal have modtaget og udviklet en godkendt første eller anden generation EGFR TKI (f.eks. erlotinib eller gefitinib [første generation] eller afatinib [anden generation]) og skal være T790M negativ ved en godkendt testanalyse på tumorbiopsi på tidspunktet for progression. B) Patienten skal have modtaget tredje generation af TKI Osimertinib og gået videre med denne terapi for at komme ind i undersøgelsen. C) TKI skal være den sidste terapi. D) Tidligere kemoterapi modtaget i neoadjuverende eller adjuverende omgivelser vil ikke blive betragtet som en terapilinje
• Deltagerne skal have en Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på =< 1 (voksne 18 år eller ældre)
• Målbar sygdom ved computertomografi (CT) eller magnetisk resonansbilleddannelse (MRI) i henhold til RECIST 1.1-kriterier
• Deltagere med stabile hjernemetastaser =< 3 cm, uden kliniske krav til lokal intervention (kirurgi, strålekirurgi, kortikosteroidbehandling) eller anden systemisk terapi kan tilmeldes. Forsøgspersoner skal være fri for neurologiske tegn og symptomer relateret til metastatiske intrakranielle læsioner og må ikke have krævet eller modtaget systemisk kortikosteroidbehandling inden for 10 dage før første behandling
• Alle deltagere skal have indsendt væv under screeningen. Enten en formalinfikseret, paraffinindlejret (FFPE) vævsblok eller ufarvede tumorvævssnit, opnået inden for 3 måneder før tilmelding. Biopsi skal være excisional, incision, punch biopsi, kernenål eller kirurgisk prøve. Finnålsaspiration er uacceptabel til underkastelse. Biopsier af knoglelæsioner, der ikke har en bløddelskomponent, er også uacceptable for indsendelse
• Forudgående palliativ strålebehandling skal være afsluttet mindst 2 uger før dag 1 af undersøgelsesbehandlingen. Deltagerne skal være kommet sig over alle strålingsrelaterede toksiciteter. Bemærk: udstrålede læsioner kan ikke bruges som målbare læsioner, medmindre der er klare tegn på progression
• Deltagerne skal være i stand til og villige til at overholde studiebesøgsplanen og studieprocedurerne
• En dokumenteret venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) > 45 % ved brug af standard ekkokardiogram eller multigated acquisition (MUGA) scanningstest inden for 60 dage før studiebehandlingsstart
• Mænd og kvinder, alderen 18 år eller ældre
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimumsfølsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder humant choriongonadotropin [HCG]) inden for 24 timer før starten af ​​undersøgelsesbehandlingen
• Kvinder må ikke amme
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal acceptere at følge instruktionerne for præventionsmetode(r) i hele behandlingen med undersøgelsesbehandling og i 5 måneder efter endt behandling. Kvinder bør anvende passende præventionsmetode(r).
• Mænd, der er seksuelt aktive med WOCBP, skal acceptere at følge instruktionerne for præventionsmetode(r) i hele behandlingen med undersøgelsesbehandling(er) og 7 måneder efter endt behandling. Derudover skal mandlige deltagere være villige til at afstå fra sæddonation i dette tidsrum. Mænd, der er seksuelt aktive med WOCBP, skal acceptere at følge instruktionerne for præventionsmetode(r).
• Azoospermiske hanner er undtaget fra krav om prævention. WOCBP, der kontinuerligt ikke er heteroseksuelt aktive, er også fritaget for præventionskrav og skal stadig gennemgå graviditetstest som beskrevet i dette afsnit

Ekskluderingskriterier:

• Aktive hjernemetastaser eller leptomeningeale metastaser. Deltagere med hjernemetastaser er kvalificerede, hvis disse er blevet behandlet, og der ikke er MR-bevis for progression i mindst 4 uger efter behandlingen er afsluttet og inden for 28 dage før første dosis af undersøgelsesbehandlingsadministration. Der må heller ikke være krav om immunsuppressive doser af systemiske kortikosteroider (> 10 mg/dag prednisonækvivalenter) i mindst 2 uger før administration af studiebehandlingen. Stabil dosis af antikonvulsiva er tilladt. Behandling af metastaser i centralnervesystemet (CNS) kan omfatte stereotaktisk radiokirurgi (f. GammaKnife, CyberKnife eller tilsvarende) eller neurokirurgisk resektion. Patienter, der modtog helhjernestrålebehandling, er ikke berettigede
• Personer med interstitiel lungesygdom, der er symptomatisk eller kan interferere med påvisning eller håndtering af formodet lægemiddelrelateret lungetoksicitet
• Uveal og slimhinde melanom er udelukket
• Enhver tilstand, herunder medicinsk, følelsesmæssig, psykiatrisk eller logistisk, som efter investigatorens mening ville forhindre patienten i at overholde protokollen eller ville øge risikoen forbundet med undersøgelsesdeltagelse eller administration af undersøgelsesmedicin eller forstyrre fortolkningen af ​​sikkerhedsresultater (fx en tilstand forbundet med diarré eller akut divertikulitis)
• Tidligere malignitet aktiv inden for de foregående 3 år med undtagelse af lokalt helbredelige kræftformer, der tilsyneladende er blevet helbredt, såsom basal- eller pladecellehudkræft, overfladisk blærekræft eller carcinom in situ i prostata, livmoderhals eller bryst
• Deltagere med en aktiv, kendt eller mistænkt autoimmun sygdom. Deltagere med type I-diabetes mellitus, hypothyroidisme, der kun kræver hormonudskiftning, hudlidelser (såsom vitiligo, psoriasis eller alopeci), der ikke kræver systemisk behandling, eller tilstande, der ikke forventes at gentage sig uden en ekstern trigger, har tilladelse til at tilmelde sig
• Deltagere med en tilstand, der kræver systemisk behandling med enten kortikosteroider (> 10 mg dagligt prednisonækvivalent) eller anden immunsuppressiv medicin inden for 14 dage efter starten af ​​uge 1 dag 1. Inhalerede eller topikale steroider og binyreerstatningssteroiddoser > 10 mg dagligt prednisonækvivalent er tilladt i fravær af aktiv autoimmun sygdom
• Anamnese med organtransplantation eller væv, der kræver systemisk brug af immunsuppressive midler
• Aktiv infektion, der kræver systemisk behandling inden for 14 dage før uge 1 dag 1

• Kendt hjertehistorie, herunder:

  • Anamnese med ustabil eller forværret hjertesygdom inden for de foregående 12 måneder forud for screening, herunder men ikke begrænset til følgende:

    • Ustabil angina eller myokardieinfarkt
    • Forbigående iskæmisk anfald (TIA)/cerebrovaskulær ulykke (CVA)
    • Kongestiv hjertesvigt (New York Heart Association [NYHA] klasse III eller IV)
    • Ukontrollerede klinisk signifikante arytmier
• Kendt historie med positiv test for humant immundefektvirus (HIV) eller kendt erhvervet immundefektsyndrom (AIDS). BEMÆRK: Testning for HIV skal udføres på steder, hvor det er påbudt lokalt
• Brug af et forsøgsmiddel eller en undersøgelsesanordning inden for 28 dage før administration af den første dosis af undersøgelseslægemidlet
• Deltagere, der har modtaget en levende/svækket vaccine inden for 30 dage før første behandling
• Forudgående behandling med et anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2- eller anti-CTLA-4-antistof eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der specifikt målretter mod T-celle-co-stimulering eller checkpoint-veje med undtagelsen behandling med adjuverende hensigt
• Deltagere med historie med livstruende toksicitet relateret til tidligere immunterapi (f. anti-CTLA-4- eller anti-PD-1/PD-L1-behandling eller ethvert andet antistof eller lægemiddel, der specifikt retter sig mod T-celle-co-stimulering eller immuncheckpoint-veje) undtagen dem, der sandsynligvis ikke opstår igen med standard modforanstaltninger (f.eks. hormonudskiftning efter binyrekrise)
• Behandling med botaniske præparater (f.eks. naturlægemidler eller traditionelle kinesiske lægemidler) beregnet til generel sundhedsstøtte eller til behandling af den undersøgte sygdom inden for 2 uger før påbegyndelse af studiebehandlingen
• Fuldblodsceller (WBC) < 2000/uL (må ikke transfusionere inden for 14 dage efter påbegyndelse af studiebehandlingen)
• Neutrofiler < 1500/uL (må ikke transfusionere inden for 14 dage efter påbegyndelse af studiebehandlingen)
• Blodplader < 100.000/uL (må ikke transfusionere inden for 14 dage efter påbegyndelse af studiebehandlingen)
• Hæmoglobin < 9,0 g/dL (må ikke transfundere inden for 14 dage efter påbegyndelse af studiebehandlingen)
• Serumkreatinin > 1,5 x øvre normalgrænse (ULN), medmindre kreatininclearance >= 40 ml/min (målt eller beregnet ved hjælp af Cockcroft-Gault-formlen)
• Aspartataminotransferase (AST)/alaninaminotransferase (ALT): > 3,0 x ULN
• Total bilirubin > 1,5 x ULN (undtagen deltagere med Gilbert syndrom, som skal have et samlet bilirubinniveau på < 3,0 x ULN)
• Ethvert positivt testresultat for hepatitis B-virus eller hepatitis C-virus, der indikerer tilstedeværelse af virus, f.eks. hepatitis B-overfladeantigen (HBsAg, Australien-antigen) positivt eller hepatitis C-antistof (anti-hepatitis C-virus [HCV]) positivt (undtagen hvis HCV) -ribonukleinsyre [RNA] negativ)
• Anamnese med allergi eller overfølsomhed over for lægemiddelkomponenter
• Anamnese med alvorlig overfølsomhedsreaktion over for ethvert monoklonalt antistof
• Kendt overfølsomhed over for tocilizumab, ipilimumab eller nivolumab
• Fanger eller deltagere, der er ufrivilligt fængslet. (Bemærk: under visse særlige omstændigheder kan en person, der har været fængslet, inkluderes eller tillades at fortsætte som deltager
• Deltagere, der er tvangsfængslet for behandling af enten en psykiatrisk eller fysisk (f.eks. infektionssygdom) sygdom