Tocilizumab、Ipilimumab 和 Nivolumab 用于治疗晚期黑色素瘤、非小细胞肺癌或尿路上皮癌

纳入标准：

• 参与者必须根据监管和机构指南签署机构审查委员会 (IRB)/国际电工委员会 (IEC) 批准的书面知情同意书并注明日期。 这必须在执行任何不属于正常参与者护理的协议相关程序之前获得
• 参与者必须愿意并能够遵守预定的就诊、治疗计划、实验室检测、肿瘤活检和研究的其他要求
• 所有同意的参与者都应在机构数据库 CORe 中注册
• 队列 1：根据美国癌症联合委员会 (AJCC) 第 8 版分期系统，经组织学证实的 III 期（不可切除）或 IV 期黑色素瘤。 患者必须同意 BRAF 测试或根据区域可接受的 V600 突变状态测试记录 BRAF 状态。 将招募 20 名可活检患者。 具体而言，25 例黑色素瘤将被纳入扩展队列。 20 个活检将包括扩展队列中的 pts
• 队列 1：之前未接受过晚期或转移性黑色素瘤的抗癌治疗
• 队列 1：未接受过治疗的参与者（即，既往未对不可切除或转移性黑色素瘤进行过全身抗癌治疗），但先前使用获批药物（例如 BRAF/MEK 抑制剂、ipilimumab、nivolumab、pembrolizumab 或干扰素）对黑色素瘤进行辅助治疗除外。 在完成辅助治疗后 6 个月内复发的参与者不符合条件
• 队列 2：经组织学或细胞学证实的尿路上皮局部晚期或移行细胞癌，包括肾盂、输尿管、膀胱或尿道。 具有混合组织学的患者需要具有显性移行细胞模式
• 队列 2：招募不适合顺铂且在与研究者协商后选择放弃一线化疗或免疫治疗的尿路上皮癌一线患者

• 队列 2：拒绝化疗护理标准的初治、符合顺铂资格的患者或满足至少以下标准之一的初治、不符合顺铂资格的患者：

  • 不良事件通用术语标准 (CTCAE) 版本 (v)5 级 >= 2 听力损失。 CTCAE v5 等级 >= 2 周围神经病变。
  • 顺铂不合格定义为：肾小球滤过率 (GFR) 小于 60 且 >= 15 mL/min 或；慢性心力衰竭 (CHF) 纽约心脏协会 (NYHA) III 级或更高级别或；周围神经病变 2 级或更高或东部合作肿瘤组 (ECOG) 体能状态 (PS) 2 或更高或； 2 级或更高级别的听力受损。
  • GFR 要么使用 24 小时尿液测量，使用 Cockcroft-Gault 计算，要么使用国家肾脏疾病教育计划 (NKDEP) 的肾脏疾病饮食改良 (MDRD) 方法进行估算（该方法由 MD 安德森癌症中心报告 [ MDACC]实验室）
• 队列 2：不能手术的局部晚期或转移性尿路上皮癌未接受过既往化疗
• 队列 2：如果在研究治疗开始前至少 4 周完成，则允许先前的局部膀胱内化疗
• 队列 2：对于先前接受过尿路上皮癌辅助/新辅助化疗或化放疗的患者，在最后一次治疗给药和复发日期之间的无治疗间隔超过 12 个月才能被视为转移性未治疗过环境。 患者不得接受过任何免疫肿瘤学方案的新辅助或辅助治疗。 请注意，这一小部分患者将被排除在外

• 队列 3：经组织学或细胞学诊断为局部晚期/转移性 NSCLC 且具有已知与 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂 (TKI) 敏感性相关的 EGFR 突变（包括 G719X、外显子 19 缺失、L858R、L861Q）的受试者。

  • 受试者必须在局部晚期/转移性环境中接受过一种 EGFR TKI 治疗
• 队列 3：受试者需要满足 A 或 B。A) 必须已接受经批准的第一代或第二代 EGFR TKI（例如厄洛替尼或吉非替尼 [第一代] 或阿法替尼 [第二代]）并取得进展，并且必须为 T790M 阴性通过在进展时对肿瘤活检进行批准的测试分析。 B) 患者必须已接受第三代 TKI 奥希替尼并在该疗法上取得进展才能进入研究。 C) TKI 需要作为最后的疗法。 D) 在新辅助或辅助环境中接受过的既往化疗将不被视为一线治疗
• 参与者必须具有 =< 1 的东部合作肿瘤组 (ECOG) 表现状态（18 岁或以上的成人）
• 根据 RECIST 1.1 标准通过计算机断层扫描 (CT) 或磁共振成像 (MRI) 可测量的疾病
• 稳定的脑转移瘤 =< 3 cm，没有局部干预（手术、放射外科、皮质类固醇治疗）或其他全身治疗的临床要求的参与者可以参加。 受试者必须没有与转移性颅内病变相关的神经系统体征和症状，并且在首次治疗前 10 天内不得需要或接受全身性皮质类固醇治疗
• 所有参与者必须在筛选期间提交组织。 入组前 3 个月内获得的福尔马林固定、石蜡包埋 (FFPE) 组织块或未染色的肿瘤组织切片。 活检应该是切除、切开、穿孔活检、空芯针或手术标本。 提交细针穿刺是不可接受的。 没有软组织成分的骨病变活检也不能提交
• 先前的姑息性放疗必须在研究治疗的第 1 天前至少 2 周完成。 参与者必须已经从所有与辐射相关的毒性中恢复过来。 注意：放射病灶不能作为可测量病灶，除非有明确的进展证据
• 参与者必须能够并愿意遵守研究访问时间表和研究程序
• 在研究治疗开始前 60 天内，使用标准超声心动图或多门采集 (MUGA) 扫描测试记录的左心室射血分数 (LVEF) > 45%
• 年龄在 18 岁或以上的男性和女性
• 育龄妇女 (WOCBP) 必须在研究治疗开始前 24 小时内进行阴性血清或尿液妊娠试验（最低灵敏度 25 IU/L 或等效单位的人绒毛膜促性腺激素 [HCG]）
• 女性不得哺乳
• 育龄妇女 (WOCBP) 必须同意在研究治疗的治疗期间和治疗完成后 5 个月内遵循避孕方法的说明。 妇女应使用适当的避孕方法
• 性活跃的 WOCBP 男性必须同意在研究治疗的治疗期间和治疗完成后 7 个月内遵循避孕方法的说明。 此外，男性参与者必须愿意在此期间避免捐精。 与 WOCBP 性活跃的男性必须同意遵循避孕方法的说明
• 无精症男性免于避孕要求。 持续不活跃的 WOCBP 也免除避孕要求，但仍必须按照本节所述进行妊娠试验

排除标准：

• 活动性脑转移或软脑膜转移。 患有脑转移的参与者如果已经接受治疗并且在治疗完成后至少 4 周内和研究治疗药物首次给药前 28 天内没有进展的 MRI 证据，则符合条件。 在研究治疗给药前至少 2 周内，也必须不需要全身性皮质类固醇的免疫抑制剂量（> 10 毫克/天泼尼松当量）。 允许使用稳定剂量的抗惊厥药。 中枢神经系统 (CNS) 转移的治疗可能包括立体定向放射外科手术（例如 GammaKnife、Cyber​​Knife 或等效物）或神经外科切除术。 接受全脑放射治疗的患者不符合条件
• 患有有症状或可能干扰疑似药物相关肺毒性的检测或管理的间质性肺病受试者
• 排除葡萄膜和粘膜黑色素瘤
• 研究者认为会妨碍患者遵守方案或会增加与研究参与或研究药物管理相关的风险或干扰安全结果解释的任何状况，包括医疗、情绪、精神病或后勤状况（例如，与腹泻或急性憩室炎相关的病症）
• 过去 3 年内有恶性肿瘤，但已明显治愈的局部可治愈癌症除外，例如基底细胞或鳞状细胞皮肤癌、浅表性膀胱癌或前列腺、宫颈或乳腺癌原位癌
• 患有活动性、已知或疑似自身免疫性疾病的参与者。 允许患有 I 型糖尿病、仅需要激素替代的甲状腺功能减退症、不需要全身治疗的皮肤病（如白斑、牛皮癣或脱发）或在没有外部触发的情况下预计不会复发的情况的参与者参加
• 在第 1 周第 1 天开始后的 14 天内需要使用皮质类固醇（> 10 mg 每日泼尼松当量）或其他免疫抑制药物进行全身治疗的参与者。 在没有活动性自身免疫性疾病的情况下，允许吸入或局部类固醇和肾上腺替代类固醇剂量 > 10 mg/d 泼尼松当量
• 需要全身使用免疫抑制剂的器官移植史或组织史
• 第 1 周前 14 天内需要全身治疗的活动性感染 第 1 天

• 已知的心脏病史包括：

  • 筛查前 12 个月内有不稳定或恶化的心脏病史，包括但不限于以下情况：

    • 不稳定型心绞痛或心肌梗塞
    • 短暂性脑缺血发作（TIA）/脑血管意外（CVA）
    • 充血性心力衰竭（纽约心脏协会 [NYHA] III 级或 IV 级）
    • 不受控制的有临床意义的心律失常
• 已知的人类免疫缺陷病毒 (HIV) 阳性检测史或已知的获得性免疫缺陷综合症 (AIDS)。 注意：必须在当地规定的地点进行 HIV 检测
• 在给予第一剂研究药物前 28 天内使用研究药物或研究设备
• 在首次治疗前 30 天内接种过活疫苗/减毒疫苗的参与者
• 既往使用抗 PD-1、抗 PD-L1、抗 PD-L2 或抗 CTLA-4 抗体，或任何其他特异性靶向 T 细胞共刺激或检查点通路的抗体或药物治疗，例外情况辅助治疗
• 具有与既往免疫治疗相关的危及生命毒性病史的参与者（例如 抗 CTLA-4 或抗 PD-1/PD-L1 治疗或任何其他特异性靶向 T 细胞共刺激或免疫检查点途径的抗体或药物），标准对策不太可能再次发生的除外（例如肾上腺危机后的激素替代）
• 在研究治疗开始前 2 周内使用植物制剂（例如，草药补充剂或中药）进行一般健康支持治疗或治疗研究中的疾病
• 全血细胞 (WBC) < 2000/uL（研究治疗开始后 14 天内不得输血）
• 中性粒细胞 < 1500/uL（研究治疗开始后 14 天内不得输血）
• 血小板 < 100,000/uL（研究治疗开始后 14 天内不得输血）
• 血红蛋白 < 9.0 g/dL（研究治疗开始后 14 天内不得输血）
• 血清肌酐 > 1.5 x 正常上限 (ULN)，除非肌酐清除率 >= 40 mL/min（使用 Cockcroft-Gault 公式测量或计算）
• 天冬氨酸转氨酶 (AST)/丙氨酸转氨酶 (ALT)：> 3.0 x ULN
• 总胆红素 > 1.5 x ULN（吉尔伯特综合征参与者除外，他们的总胆红素水平必须 < 3.0 x ULN）
• 乙型肝炎病毒或丙型肝炎病毒的任何阳性检测结果表明存在病毒，例如乙型肝炎表面抗原（HBsAg，澳大利亚抗原）阳性，或丙型肝炎抗体（抗丙型肝炎病毒 [HCV]）阳性（HCV 除外） -核糖核酸 [RNA] 阴性）
• 对研究药物成分过敏或超敏反应的历史
• 对任何单克隆抗体有严重超敏反应史
• 已知对托珠单抗、易普利姆玛或纳武单抗过敏
• 非自愿监禁的囚犯或参与者。 （注意：在某些特定情况下，可能会包括或允许被监禁的人继续作为参与者
• 因治疗精神或身体（例如传染病）疾病而被强制拘留的参与者