Тоцилизумаб, ипилимумаб и ниволумаб для лечения распространенной меланомы, немелкоклеточного рака легкого или уротелиальной карциномы

Критерии включения:

• Участники должны были поставить дату и подпись в утвержденной Институциональным контрольным советом (IRB)/Международной электротехнической комиссией (IEC) письменной форме информированного согласия в соответствии с нормативными и институциональными рекомендациями. Это должно быть получено до выполнения любых процедур, связанных с протоколом, которые не являются частью обычного ухода за участниками.
• Участники должны быть готовы и способны соблюдать запланированные визиты, график лечения, лабораторные анализы, биопсию опухоли и другие требования исследования.
• Все участники, получившие согласие, должны быть зарегистрированы в институциональной базе данных CORe.
• КОГОРТА 1: гистологически подтвержденная меланома стадии III (нерезектабельная) или стадия IV, согласно системе стадирования версии 8 Американского объединенного комитета по раку (AJCC). Пациенты должны дать согласие на тестирование BRAF или иметь документально подтвержденный статус BRAF в соответствии с регионально приемлемым тестированием мутационного статуса V600. Двадцать биопсийных пациентов будут зарегистрированы. В частности, 25 пациентов с меланомой будут включены в расширенную когорту. 20 биопсийных будут включать пациентов в расширенные когорты
• КОГОРТА 1: не получали предшествующую противораковую терапию по поводу прогрессирующей или метастатической меланомы.
• КОГОРТА 1: участники, ранее не получавшие лечения (т. е. не получавшие ранее системной противоопухолевой терапии нерезектабельной или метастатической меланомы), за исключением предшествующего адъювантного лечения меланомы утвержденными агентами (например, ингибиторами BRAF/MEK, ипилимумабом, ниволумабом, пембролизумабом или интерфероном). Участники, у которых был рецидив в течение 6 месяцев после завершения адъювантного лечения, не имеют права
• КОГОРТА 2: Гистологически или цитологически подтвержденный местно-распространенный или переходно-клеточный рак уротелия, включая почечную лоханку, мочеточники, мочевой пузырь или уретру. Пациенты со смешанной гистологией должны иметь доминирующий паттерн переходных клеток.
• КОГОРТА 2: Включение пациентов с уротелиальной карциномой 1-й линии, которые не подходят для лечения цисплатином и которые после консультации с исследователем решили отказаться от химиотерапии первой линии или иммунотерапии

• КОГОРТА 2: Наивные пациенты, не подходящие для лечения цисплатином, которые отказываются от стандартной химиотерапии, или пациенты, не подходящие для лечения, цисплатин, которые соответствуют по крайней мере одному из следующих критериев:

  • Общие терминологические критерии нежелательных явлений (CTCAE), версия (v) 5, аудиометрическая потеря слуха >= 2. CTCAE v5 степень >= 2 периферическая невропатия.
  • Неприемлемость цисплатина определяется как: скорость клубочковой фильтрации (СКФ) менее 60 и >= 15 мл/мин или; хроническая сердечная недостаточность (ХСН) Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA) класс III или выше или; периферическая невропатия степени 2 или выше или статус работоспособности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) (PS) 2 или выше или; нарушения слуха 2 степени и выше.
  • СКФ либо измеряется с использованием 24-часовой мочи, рассчитываемой по методу Кокрофта-Голта, либо оценивается с использованием метода модификации диеты при заболеваниях почек (MDRD) Национальной образовательной программы по заболеваниям почек (NKDEP) (метод, опубликованный Онкологическим центром им. М. Д. Андерсона [1]. MDACC] лаборатории)
• КОГОРТА 2: отсутствие предшествующей химиотерапии неоперабельной местно-распространенной или метастатической уротелиальной карциномы.
• КОГОРТА 2: Предварительная локальная внутрипузырная химиотерапия разрешена, если она завершена не менее чем за 4 недели до начала исследуемого лечения.
• КОГОРТА 2: Для пациентов, которые ранее получали адъювантную/неоадъювантную химиотерапию или химиолучевую терапию по поводу уротелиальной карциномы, необходим перерыв более 12 месяцев между последним введением лечения и датой рецидива, чтобы считаться нелеченными при метастатическом раке. параметр. Пациенты не должны получать неоадъювантную или адъювантную терапию с какими-либо иммуноонкологическими схемами. Обратите внимание, что эта небольшая группа пациентов будет исключена.

• КОГОРДА 3: Субъекты с гистологически или цитологически подтвержденным местнораспространенным/метастатическим НМРЛ с мутацией EGFR, которая, как известно, связана с чувствительностью к ингибитору тирозинкиназы (TKI) EGFR (включая G719X, делецию экзона 19, L858R, L861Q).

  • Субъекты должны были получить одну предшествующую линию терапии с ИТК EGFR в условиях местнораспространенного/метастатического заболевания.
• КОГОРТА 3: Субъекты должны соответствовать либо A, либо B. A) Должны получать и прогрессировать на утвержденном ИТК EGFR первого или второго поколения (например, эрлотиниб или гефитиниб [первое поколение] или афатиниб [второе поколение]) и должны быть T790M отрицательными с помощью утвержденного теста на биопсию опухоли во время прогрессирования. B) Для включения в исследование пациент должен был получить ингибиторы тирозинкиназы третьего поколения осимертиниб и прогрессировать на этой терапии. C) ИТК должна быть последней терапией. D) Предыдущая химиотерапия, полученная в рамках неоадъювантной или адъювантной терапии, не будет считаться линией терапии
• Участники должны иметь статус производительности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) = < 1 (взрослые 18 лет и старше).
• Поддающееся измерению заболевание с помощью компьютерной томографии (КТ) или магнитно-резонансной томографии (МРТ) в соответствии с критериями RECIST 1.1.
• К участию допускаются участники со стабильными метастазами в головной мозг =< 3 см, без клинических требований к местному вмешательству (хирургия, радиохирургия, кортикостероидная терапия) или другой системной терапии. Субъекты не должны иметь неврологических признаков и симптомов, связанных с метастатическими внутричерепными поражениями, и не должны нуждаться или получать системную кортикостероидную терапию в течение 10 дней до первого лечения.
• Все участники должны иметь ткань, представленную во время скрининга. Либо фиксированный формалином блок ткани, залитый парафином (FFPE), либо неокрашенные срезы опухолевой ткани, полученные в течение 3 месяцев до включения. Биопсия должна быть эксцизионной, инцизионной, панч-биопсией, пункционной иглой или операционным образцом. Тонкоигольная аспирация неприемлема для сдачи. Биопсии костных образований, не имеющих мягкотканного компонента, также недопустимы к представлению.
• Предварительная паллиативная лучевая терапия должна быть завершена как минимум за 2 недели до 1-го дня исследуемого лечения. Участники должны были оправиться от всех отравлений, связанных с радиацией. Примечание: лучевые поражения нельзя использовать в качестве измеримых поражений, если нет явных признаков прогрессирования.
• Участники должны быть в состоянии и готовы соблюдать график учебных визитов и процедуры исследования.
• Документально подтвержденная фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) > 45 % с использованием стандартной эхокардиограммы или мультигейтного сканирования (MUGA) в течение 60 дней до начала исследуемого лечения.
• Мужчины и женщины в возрасте от 18 лет и старше
• Женщины детородного возраста (WOCBP) должны иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентных единиц хорионического гонадотропина человека [ХГЧ]) в течение 24 часов до начала исследуемого лечения.
• Женщины не должны кормить грудью
• Женщины детородного возраста (WOCBP) должны согласиться следовать инструкциям по методу (методам) контрацепции в течение всего периода лечения исследуемым препаратом и в течение 5 месяцев после завершения лечения. Женщины должны использовать адекватный(е) метод(ы) контрацепции
• Мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны согласиться следовать инструкциям по методу(ам) контрацепции в течение всего периода лечения исследуемым препаратом(ами) и в течение 7 месяцев после завершения лечения. Кроме того, участники мужского пола должны быть готовы воздержаться от донорства спермы в течение этого времени. Мужчины, ведущие половую жизнь с WOCBP, должны согласиться следовать инструкциям по методу(ам) контрацепции.
• Мужчины с азооспермией освобождаются от требований контрацепции. WOCBP, которые постоянно не ведут гетеросексуальную жизнь, также освобождаются от требований к контрацепции и все равно должны пройти тестирование на беременность, как описано в этом разделе.

Критерий исключения:

• Активные метастазы в головной мозг или лептоменингеальные метастазы. Участники с метастазами в головной мозг имеют право на участие, если они получали лечение и нет признаков прогрессирования на МРТ в течение как минимум 4 недель после завершения лечения и в течение 28 дней до введения первой дозы исследуемого препарата. Также не должно быть необходимости в иммуносупрессивных дозах системных кортикостероидов (> 10 мг/день в эквиваленте преднизолона) в течение как минимум 2 недель до назначения исследуемого препарата. Допускается стабильная доза антиконвульсантов. Лечение метастазов в центральную нервную систему (ЦНС) может включать стереотаксическую радиохирургию (например, Гамма-нож, Кибер-нож или аналог) или нейрохирургическая резекция. Пациенты, получившие лучевую терапию всего мозга, не подходят.
• Субъекты с интерстициальным заболеванием легких, которое имеет симптомы или может помешать выявлению или лечению подозреваемой легочной токсичности, связанной с лекарственным средством.
• Увеальная меланома и меланома слизистых исключены.
• Любое состояние, включая медицинское, эмоциональное, психиатрическое или материально-техническое, которое, по мнению исследователя, препятствует соблюдению пациентом протокола или увеличивает риск, связанный с участием в исследовании или приемом исследуемого препарата, или мешает интерпретации результатов по безопасности. (например, состояние, связанное с диареей или острым дивертикулитом)
• Предшествующее злокачественное новообразование, активное в течение предшествующих 3 лет, за исключением местноизлечимых видов рака, которые были очевидно излечены, таких как базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи, поверхностный рак мочевого пузыря или карцинома in situ предстательной железы, шейки матки или молочной железы.
• Участники с активным, известным или подозреваемым аутоиммунным заболеванием. Допускаются участники с сахарным диабетом I типа, гипотиреозом, требующим только заместительной гормональной терапии, кожными заболеваниями (такими как витилиго, псориаз или алопеция), не требующими системного лечения, или состояниями, рецидив которых не ожидается при отсутствии внешнего триггера.
• Участники с состоянием, требующим системного лечения либо кортикостероидами (> 10 мг ежедневного эквивалента преднизолона), либо другими иммунодепрессантами в течение 14 дней с начала недели 1 день 1. Ингаляционные или местные стероиды, а также дозы стероидов для замены надпочечников > 10 мг в день, эквивалентные преднизолону, разрешены при отсутствии активного аутоиммунного заболевания.
• Пересадка органа или ткани в анамнезе, требующая системного применения иммунодепрессантов.
• Активная инфекция, требующая системной терапии в течение 14 дней до 1-й недели 1-го дня

• Известный сердечный анамнез, включая:

  • История нестабильного или ухудшающегося сердечного заболевания в течение предыдущих 12 месяцев до скрининга, включая, но не ограничиваясь следующим:

    • Нестабильная стенокардия или инфаркт миокарда
    • Транзиторная ишемическая атака (ТИА) / нарушение мозгового кровообращения (ЦВА)
    • Застойная сердечная недостаточность (класс III или IV Нью-Йоркской кардиологической ассоциации [NYHA])
    • Неконтролируемые клинически значимые аритмии
• Известная история положительного теста на вирус иммунодефицита человека (ВИЧ) или известный синдром приобретенного иммунодефицита (СПИД). ПРИМЕЧАНИЕ. Тестирование на ВИЧ должно проводиться в местах, где это предписано местным законодательством.
• Использование исследуемого агента или исследуемого устройства в течение 28 дней до введения первой дозы исследуемого препарата
• Участники, получившие живую/аттенуированную вакцину в течение 30 дней до первого лечения
• Предшествующее лечение антителами к PD-1, анти-PD-L1, анти-PD-L2 или анти-CTLA-4 или любым другим антителом или лекарственным средством, специально направленным на костимуляцию Т-клеток или пути контрольных точек, за исключением лечения с адъювантной целью
• Участники с опасной для жизни токсичностью в анамнезе, связанной с предшествующей иммунотерапией (например, лечение анти-CTLA-4 или анти-PD-1/PD-L1 или любое другое антитело или лекарство, специально направленное на костимуляцию Т-клеток или пути иммунных контрольных точек), за исключением тех, которые вряд ли повторятся при стандартных контрмерах (например, заместительная гормональная терапия после адреналового криза)
• Лечение растительными препаратами (например, растительными добавками или традиционными китайскими лекарствами), предназначенными для общей поддержки здоровья или лечения изучаемого заболевания в течение 2 недель до начала исследуемого лечения.
• Клетки цельной крови (лейкоциты) < 2000/мкл (можно не переливать в течение 14 дней после начала исследуемого лечения)
• Нейтрофилы < 1500/мкл (можно не переливать в течение 14 дней после начала исследуемого лечения)
• Тромбоциты < 100 000/мкл (можно не переливать в течение 14 дней после начала исследуемого лечения)
• Гемоглобин < 9,0 г/дл (можно не переливать в течение 14 дней после начала исследуемого лечения)
• Креатинин сыворотки > 1,5 x верхний предел нормы (ВГН), если только клиренс креатинина >= 40 мл/мин (измеренный или рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта)
• Аспартатаминотрансфераза (АСТ)/аланинаминотрансфераза (АЛТ): > 3,0 x ВГН
• Общий билирубин > 1,5 х ВГН (за исключением участников с синдромом Жильбера, у которых уровень общего билирубина должен быть < 3,0 х ВГН)
• Любой положительный результат теста на вирус гепатита В или вирус гепатита С, указывающий на присутствие вируса, например, положительный результат на поверхностный антиген гепатита В (HBsAg, австралийский антиген) или положительный результат на антитела к гепатиту С (антивирус гепатита С [ВГС]) (за исключением случаев, когда ВГС -рибонуклеиновая кислота [РНК] отрицательный)
• Аллергия или повышенная чувствительность к исследуемым компонентам препарата в анамнезе.
• Тяжелая реакция гиперчувствительности на любое моноклональное антитело в анамнезе.
• Известная гиперчувствительность к тоцилизумабу, ипилимумабу или ниволумабу.
• Заключенные или участники, принудительно заключенные в тюрьму. (Примечание: при определенных обстоятельствах лицо, которое было заключено в тюрьму, может быть включено или ему разрешено оставаться в качестве участника
• Участники, принудительно задержанные для лечения психиатрического или физического (например, инфекционного заболевания) заболевания.