Tocilizumabe, Ipilimumabe e Nivolumabe para o Tratamento de Melanoma Avançado, Câncer de Pulmão de Células Não Pequenas ou Carcinoma Urotelial

Critério de inclusão:

• Os participantes devem ter assinado e datado um formulário de consentimento informado aprovado por escrito pelo Conselho de Revisão Institucional (IRB)/Comissão Eletrotécnica Internacional (IEC) de acordo com as diretrizes institucionais e regulamentares. Isso deve ser obtido antes da realização de qualquer procedimento relacionado ao protocolo que não faça parte do atendimento normal do participante
• Os participantes devem estar dispostos e aptos a cumprir as consultas agendadas, cronograma de tratamento, exames laboratoriais, biópsias de tumores e outros requisitos do estudo
• Todos os participantes consentidos devem ser cadastrados no banco de dados institucional CORe
• COORTE 1: Melanoma estágio III (irressecável) ou estágio IV confirmado histologicamente, de acordo com o sistema de estadiamento 8 do American Joint Committee on Cancer (AJCC) versão 8. Os pacientes devem consentir com o teste BRAF ou ter o status BRAF documentado de acordo com o teste de status mutacional V600 regionalmente aceitável. Vinte pacientes biopsiados serão inscritos. Especificamente, 25 melanomas serão inscritos na coorte de expansão. 20 biopsiados incluirão pts em coortes de expansão
• COORTE 1: Não receberam terapia anticancerígena anterior para melanoma avançado ou metastático
• COORTE 1: Participantes virgens de tratamento (ou seja, sem terapia anticancerígena sistêmica anterior para melanoma irressecável ou metastático), com exceção do tratamento adjuvante anterior para melanoma com agentes aprovados (por exemplo, inibidores BRAF/MEK, ipilimumabe, nivolumabe, pembrolizumabe ou interferon). Os participantes que tiveram recorrência dentro dos 6 meses após a conclusão do tratamento adjuvante não são elegíveis
• COORTE 2: Carcinoma de células transicionais ou localmente avançado documentado histológica ou citologicamente do urotélio, incluindo pelve renal, ureteres, bexiga urinária ou uretra. Pacientes com histologias mistas devem ter um padrão de células transicionais dominantes
• COORTE 2: Inscrição de pacientes de primeira linha com carcinoma urotelial que são inelegíveis para cisplatina e que, após consulta com o investigador, optam por renunciar à quimioterapia ou imunoterapia de primeira linha

• COORTE 2: Pacientes virgens de tratamento, elegíveis para cisplatina que recusam tratamento padrão de quimioterapia ou pacientes virgens de tratamento, inelegíveis para cisplatina que atendem a pelo menos um dos seguintes critérios:

  • Critério de Terminologia Comum para Eventos Adversos (CTCAE) versão (v)5 grau >= 2 perda auditiva audiométrica. CTCAE v5 grau >= 2 neuropatia periférica.
  • Inelegibilidade para cisplatina definida como: Taxa de filtração glomerular (TFG) inferior a 60 e >= 15 mL/min ou; insuficiência cardíaca crônica (CHF) New York Heart Association (NYHA) classe III ou superior ou; neuropatia periférica grau 2 ou superior ou status de desempenho (PS) 2 ou superior do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ou; deficiência auditiva grau 2 ou superior.
  • A GFR é medida usando uma urina de 24 horas, calculada usando Cockcroft-Gault ou estimada usando o método Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) do National Kidney Disease Education Program (NKDEP) (o método relatado pelo MD Anderson Cancer Center [ MDACC] laboratórios)
• COORTE 2: Sem quimioterapia anterior para carcinoma urotelial metastático ou localmente avançado inoperável
• COORTE 2: A quimioterapia intravesical local prévia é permitida se concluída pelo menos 4 semanas antes do início do tratamento do estudo
• COORTE 2: Para pacientes que receberam quimioterapia adjuvante/neoadjuvante prévia ou quimiorradiação para carcinoma urotelial, é necessário um intervalo sem tratamento de mais de 12 meses entre a última administração do tratamento e a data da recorrência para serem considerados virgens de tratamento na doença metastática contexto. Os pacientes não devem ter recebido terapia neoadjuvante ou adjuvante com nenhum regime imuno-oncológico. Observe que esta pequena população de pacientes será excluída

• COORTE 3: Indivíduos diagnosticados com NSCLC localmente avançado/metastático confirmado histológica ou citologicamente com mutação EGFR conhecida por estar associada à sensibilidade do inibidor de tirosina quinase (TKI) EGFR (incluindo G719X, deleção do exon 19, L858R, L861Q).

  • Os indivíduos devem ter recebido uma linha anterior de terapia com um EGFR TKI no cenário localmente avançado/metastático
• COORTE 3: Os indivíduos precisam atender A ou B. A) Devem ter recebido e progredido em um EGFR TKI aprovado de primeira ou segunda geração (por exemplo, erlotinibe ou gefitinibe [primeira geração] ou afatinibe [segunda geração]) e devem ser negativos para T790M por um ensaio de teste aprovado na biópsia do tumor no momento da progressão. B) O paciente deve ter recebido TKI Osimertinib de terceira geração e progredido nesta terapia para entrar no estudo. C) TKI precisa ser a última terapia. D) Quimioterapia prévia recebida em ambiente neoadjuvante ou adjuvante não será considerada uma linha de terapia
• Os participantes devem ter um status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de =< 1 (adultos com 18 anos ou mais)
• Doença mensurável por tomografia computadorizada (TC) ou ressonância magnética (MRI) de acordo com os critérios RECIST 1.1
• Os participantes com metástases cerebrais estáveis ​​= < 3 cm, sem necessidade clínica de intervenção local (cirurgia, radiocirurgia, corticoterapia) ou outra terapia sistêmica podem se inscrever. Os indivíduos devem estar livres de sinais e sintomas neurológicos relacionados a lesões intracranianas metastáticas e não devem ter requerido ou recebido terapia com corticosteroides sistêmicos dentro de 10 dias antes do primeiro tratamento
• Todos os participantes devem ter tecido submetido durante a triagem. Um bloco de tecido fixado em formalina e embebido em parafina (FFPE) ou seções de tecido tumoral não coradas, obtidas dentro de 3 meses antes da inscrição. A biópsia deve ser excisional, incisional, punção, agulha grossa ou espécime cirúrgico. A aspiração por agulha fina é inaceitável para submissão. Biópsias de lesões ósseas que não possuem um componente de tecido mole também são inaceitáveis ​​para apresentação
• A radioterapia paliativa anterior deve ser concluída pelo menos 2 semanas antes do dia 1 do tratamento do estudo. Os participantes devem ter se recuperado de todas as toxicidades relacionadas à radiação. Nota: lesões irradiadas não podem ser usadas como lesões mensuráveis, a menos que haja evidência clara de progressão
• Os participantes devem ser capazes e dispostos a cumprir o cronograma da visita do estudo e os procedimentos do estudo
• Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) documentada > 45% usando ecocardiograma padrão ou teste de aquisição multigatada (MUGA) dentro de 60 dias antes do início do tratamento do estudo
• Homens e mulheres, com idade igual ou superior a 18 anos
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de gonadotrofina coriônica humana [HCG]) dentro de 24 horas antes do início do tratamento do estudo
• As mulheres não devem estar amamentando
• As mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem concordar em seguir as instruções para o(s) método(s) de contracepção durante o tratamento com o tratamento do estudo e por 5 meses após o término do tratamento. As mulheres devem usar método(s) de contracepção adequado(s)
• Os homens sexualmente ativos com WOCBP devem concordar em seguir as instruções para o(s) método(s) de contracepção durante o tratamento com o(s) tratamento(s) do estudo e 7 meses após a conclusão do tratamento. Além disso, os participantes do sexo masculino devem estar dispostos a abster-se de doar esperma durante esse período. Homens sexualmente ativos com WOCBP devem concordar em seguir as instruções para método(s) de contracepção
• Os machos azoospérmicos estão isentos de requisitos contraceptivos. WOCBP que continuamente não são heterossexualmente ativas também estão isentas de requisitos contraceptivos e ainda devem passar por testes de gravidez conforme descrito nesta seção

Critério de exclusão:

• Metástases cerebrais ativas ou metástases leptomeníngeas. Os participantes com metástases cerebrais são elegíveis se tiverem sido tratados e não houver evidência de progressão por ressonância magnética por pelo menos 4 semanas após a conclusão do tratamento e dentro de 28 dias antes da administração da primeira dose do tratamento do estudo. Também não deve haver necessidade de doses imunossupressoras de corticosteroides sistêmicos (> 10 mg/dia equivalentes a prednisona) por pelo menos 2 semanas antes da administração do tratamento do estudo. A dose estável de anticonvulsivantes é permitida. O tratamento para metástases do sistema nervoso central (SNC) pode incluir radiocirurgia estereotáxica (p. GammaKnife, CyberKnife ou equivalente) ou ressecção neurocirúrgica. Paciente que recebeu radioterapia cerebral total não é elegível
• Indivíduos com doença pulmonar intersticial que é sintomática ou pode interferir na detecção ou tratamento de suspeita de toxicidade pulmonar relacionada a drogas
• Melanoma uveal e mucoso são excluídos
• Qualquer condição médica, emocional, psiquiátrica ou logística que, na opinião do investigador, impediria o paciente de aderir ao protocolo ou aumentaria o risco associado à participação no estudo ou à administração do medicamento do estudo ou interferiria na interpretação dos resultados de segurança (por exemplo, uma condição associada a diarreia ou diverticulite aguda)
• Malignidade anterior ativa nos últimos 3 anos, exceto para cânceres localmente curáveis ​​que aparentemente foram curados, como câncer de pele de células basais ou escamosas, câncer superficial de bexiga ou carcinoma in situ de próstata, colo do útero ou mama
• Participantes com doença autoimune ativa, conhecida ou suspeita. Participantes com diabetes mellitus tipo I, hipotireoidismo que requer apenas reposição hormonal, doenças de pele (como vitiligo, psoríase ou alopecia) que não requerem tratamento sistêmico ou condições sem expectativa de recorrência na ausência de um gatilho externo podem se inscrever
• Participantes com uma condição que requeira tratamento sistêmico com corticosteroides (> 10 mg diários de prednisona equivalente) ou outros medicamentos imunossupressores dentro de 14 dias do início da semana 1 dia 1. Esteroides inalatórios ou tópicos e doses de esteroides de reposição adrenal > 10 mg diários equivalentes à prednisona são permitidos na ausência de doença autoimune ativa
• História de transplante de órgão ou tecido que requer uso sistêmico de agentes imunossupressores
• Infecção ativa requerendo terapia sistêmica dentro de 14 dias antes da semana 1 dia 1

• História cardíaca conhecida, incluindo:

  • Histórico de doença cardíaca instável ou em deterioração nos 12 meses anteriores à triagem, incluindo, entre outros:

    • Angina instável ou infarto do miocárdio
    • Ataque isquêmico transitório (AIT)/acidente vascular cerebral (AVC)
    • Insuficiência cardíaca congestiva (New York Heart Association [NYHA] classe III ou IV)
    • Arritmias clinicamente significativas não controladas
• História conhecida de teste positivo para o vírus da imunodeficiência humana (HIV) ou síndrome da imunodeficiência adquirida (AIDS). OBSERVAÇÃO: O teste de HIV deve ser realizado em locais obrigatórios localmente
• Uso de um agente experimental ou dispositivo experimental dentro de 28 dias antes da administração da primeira dose do medicamento do estudo
• Participantes que receberam uma vacina viva/atenuada até 30 dias antes do primeiro tratamento
• Tratamento prévio com um anticorpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 ou anti-CTLA-4, ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente à coestimulação de células T ou vias de checkpoint, com exceção de tratamento com intenção adjuvante
• Participantes com história de toxicidade com risco de vida relacionada à terapia imunológica anterior (p. tratamento anti-CTLA-4 ou anti-PD-1/PD-L1 ou qualquer outro anticorpo ou medicamento direcionado especificamente para a coestimulação de células T ou vias de ponto de controle imunológico), exceto aqueles que provavelmente não ocorrerão novamente com contramedidas padrão (por exemplo, reposição hormonal após crise adrenal)
• Tratamento com preparações botânicas (por exemplo, suplementos de ervas ou medicamentos tradicionais chineses) destinados ao suporte geral da saúde ou ao tratamento da doença em estudo dentro de 2 semanas antes do início do tratamento do estudo
• Células sanguíneas totais (WBC) < 2.000/uL (não pode transfundir dentro de 14 dias após o início do tratamento do estudo)
• Neutrófilos < 1500/uL (não pode transfundir dentro de 14 dias após o início do tratamento do estudo)
• Plaquetas < 100.000/uL (não pode transfundir dentro de 14 dias após o início do tratamento do estudo)
• Hemoglobina < 9,0 g/dL (não pode transfundir dentro de 14 dias após o início do tratamento do estudo)
• Creatinina sérica > 1,5 x limite superior do normal (ULN), a menos que depuração de creatinina >= 40 mL/min (medida ou calculada usando a fórmula de Cockcroft-Gault)
• Aspartato aminotransferase (AST)/alanina aminotransferase (ALT): > 3,0 x LSN
• Bilirrubina total > 1,5 x LSN (exceto participantes com síndrome de Gilbert que devem ter nível de bilirrubina total < 3,0 x LSN)
• Qualquer resultado de teste positivo para vírus da hepatite B ou vírus da hepatite C indicando a presença do vírus, por exemplo, antígeno de superfície da hepatite B (HBsAg, antígeno da Austrália) positivo ou anticorpo da hepatite C (vírus anti-hepatite C [HCV]) positivo (exceto se for HCV -ácido ribonucleico [RNA] negativo)
• História de alergia ou hipersensibilidade aos componentes do medicamento em estudo
• História de reação de hipersensibilidade grave a qualquer anticorpo monoclonal
• Hipersensibilidade conhecida a tocilizumabe, ipilimumabe ou nivolumabe
• Prisioneiros ou participantes que estão encarcerados involuntariamente. (Observação: em certas circunstâncias específicas, uma pessoa que foi presa pode ser incluída ou autorizada a continuar como participante
• Participantes detidos compulsoriamente para tratamento de doença psiquiátrica ou física (por exemplo, doença infecciosa)