Tocilizumab, Ipilimumab und Nivolumab zur Behandlung von fortgeschrittenem Melanom, nicht-kleinzelligem Lungenkrebs oder Urothelkarzinom

Einschlusskriterien:

• Die Teilnehmer müssen eine vom Institutional Review Board (IRB)/International Electrotechnical Commission (IEC) genehmigte schriftliche Einverständniserklärung gemäß den behördlichen und institutionellen Richtlinien unterschrieben und datiert haben. Dies muss vor der Durchführung von protokollbezogenen Verfahren eingeholt werden, die nicht Teil der normalen Teilnehmerbetreuung sind
• Die Teilnehmer müssen bereit und in der Lage sein, geplante Besuche, Behandlungspläne, Labortests, Tumorbiopsien und andere Anforderungen der Studie einzuhalten
• Alle zugestimmten Teilnehmer sollten in der institutionellen Datenbank CORe registriert werden
• Kohorte 1: Histologisch bestätigtes Melanom im Stadium III (nicht resezierbar) oder Stadium IV gemäß Staging-System des American Joint Committee on Cancer (AJCC) Version 8. Patienten müssen BRAF-Tests zustimmen oder einen dokumentierten BRAF-Status gemäß regional akzeptablen V600-Mutationsstatustests haben. Zwanzig biopsierbare Patienten werden aufgenommen. Insbesondere werden 25 Melanome in die Expansionskohorte aufgenommen. 20 biopsiefähige Patienten umfassen Patienten in Expansionskohorten
• Kohorte 1: Hatte keine vorherige Krebstherapie für fortgeschrittenes oder metastasiertes Melanom erhalten
• Kohorte 1: Behandlungsnaive Teilnehmer (d. h. keine vorherige systemische Krebstherapie bei inoperablem oder metastasiertem Melanom), mit Ausnahme einer vorherigen adjuvanten Behandlung des Melanoms mit zugelassenen Wirkstoffen (z. B. BRAF/MEK-Inhibitoren, Ipilimumab, Nivolumab, Pembrolizumab oder Interferon). Teilnehmer, die innerhalb von 6 Monaten nach Abschluss der adjuvanten Behandlung ein Rezidiv hatten, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Kohorte 2: Histologisch oder zytologisch dokumentiertes, lokal fortgeschrittenes oder Übergangszellkarzinom des Urothels einschließlich Nierenbecken, Harnleiter, Harnblase oder Harnröhre. Patienten mit gemischten Histologien müssen ein dominantes Übergangszellmuster aufweisen
• Kohorte 2: Einschluss von Patienten mit Urothelkarzinom der ersten Linie, die für Cisplatin nicht geeignet sind und die sich nach Rücksprache mit dem Prüfarzt dafür entscheiden, auf eine Erstlinien-Chemotherapie oder Immuntherapie zu verzichten

• Kohorte 2: Behandlungsnaive, Cisplatin-geeignete Patienten, die den Chemotherapie-Standard der Behandlung ablehnen, oder Behandlungsnaive, Cisplatin-ungeeignete Patienten, die mindestens eines der folgenden Kriterien erfüllen:

  • Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) Version (v)5 Grad >= 2 audiometrischer Hörverlust. CTCAE v5 Grad >= 2 periphere Neuropathie.
  • Cisplatin-Unzulässigkeit definiert als: Glomeruläre Filtrationsrate (GFR) unter 60 und >= 15 ml/min oder; chronische Herzinsuffizienz (CHF) New York Heart Association (NYHA) Klasse III oder höher oder; Periphere Neuropathie Grad 2 oder höher oder Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2 oder höher oder; Schwerhörigkeit Grad 2 oder höher.
  • Die GFR wird entweder mit einem 24-Stunden-Urin gemessen, mit Cockcroft-Gault berechnet oder mit der MDRD-Methode (Modification of Diet in Renal Disease) des National Kidney Disease Education Program (NKDEP) geschätzt (die vom MD Anderson Cancer Center berichtete Methode [ MDACC] Laboratorien)
• Kohorte 2: Keine vorangegangene Chemotherapie bei inoperablem, lokal fortgeschrittenem oder metastasiertem Urothelkarzinom
• Kohorte 2: Eine vorherige lokale intravesikale Chemotherapie ist zulässig, wenn sie mindestens 4 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung abgeschlossen wurde
• Kohorte 2: Bei Patienten, die zuvor eine adjuvante/neoadjuvante Chemotherapie oder Chemobestrahlung wegen eines Urothelkarzinoms erhalten haben, ist ein behandlungsfreies Intervall von mehr als 12 Monaten zwischen der letzten Behandlungsverabreichung und dem Datum des Rezidivs erforderlich, um als behandlungsnaiv bei Metastasen zu gelten Einstellung. Die Patienten dürfen keine neoadjuvante oder adjuvante Therapie mit immunonkologischen Therapien erhalten haben. Bitte beachten Sie, dass diese kleine Patientengruppe ausgeschlossen wird

• Kohorte 3: Patienten mit histologisch oder zytologisch bestätigtem lokal fortgeschrittenem/metastasiertem NSCLC mit EGFR-Mutation, die bekanntermaßen mit EGFR-Tyrosinkinase-Inhibitor (TKI)-Empfindlichkeit assoziiert ist (einschließlich G719X, Exon 19-Deletion, L858R, L861Q).

  • Die Probanden müssen eine vorherige Therapielinie mit einem EGFR-TKI in der lokal fortgeschrittenen / metastasierten Umgebung erhalten haben
• Kohorte 3: Die Probanden müssen entweder A oder B erfüllen. A) Muss einen zugelassenen EGFR-TKI der ersten oder zweiten Generation erhalten und Fortschritte gemacht haben (z. B. Erlotinib oder Gefitinib [erste Generation] oder Afatinib [zweite Generation]) und muss T790M-negativ sein durch einen zugelassenen Test auf Tumorbiopsie zum Zeitpunkt der Progression. B) Der Patient muss TKI Osimertinib der dritten Generation erhalten haben und unter dieser Therapie Fortschritte gemacht haben, um in die Studie aufgenommen zu werden. C) TKI muss die letzte Therapie sein. D) Eine vorherige neoadjuvante oder adjuvante Chemotherapie wird nicht als Therapielinie angesehen
• Die Teilnehmer müssen einen Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von =< 1 haben (Erwachsene ab 18 Jahren).
• Messbare Erkrankung durch Computertomographie (CT) oder Magnetresonanztomographie (MRT) gemäß RECIST 1.1-Kriterien
• Teilnehmer mit stabilen Hirnmetastasen =< 3 cm, ohne klinische Notwendigkeit für lokale Intervention (Operation, Radiochirurgie, Kortikosteroidtherapie) oder andere systemische Therapie, dürfen sich anmelden. Die Probanden müssen frei von neurologischen Anzeichen und Symptomen im Zusammenhang mit metastasierenden intrakraniellen Läsionen sein und dürfen innerhalb von 10 Tagen vor der ersten Behandlung keine systemische Kortikosteroidtherapie benötigt oder erhalten haben
• Alle Teilnehmer müssen während des Screenings Gewebe eingereicht haben. Entweder ein formalinfixierter, paraffineingebetteter (FFPE) Gewebeblock oder ungefärbte Tumorgewebeschnitte, die innerhalb von 3 Monaten vor der Registrierung erhalten wurden. Die Biopsie sollte eine Exzisions-, Inzisions-, Stanzbiopsie, Kernnadel- oder chirurgische Probe sein. Eine Feinnadelaspiration ist für die Einreichung nicht akzeptabel. Biopsien von Knochenläsionen, die keine Weichteilkomponente aufweisen, können ebenfalls nicht eingereicht werden
• Eine vorherige palliative Strahlentherapie muss mindestens 2 Wochen vor Tag 1 der Studienbehandlung abgeschlossen sein. Die Teilnehmer müssen sich von allen strahlenbedingten Toxizitäten erholt haben. Hinweis: Bestrahlte Läsionen können nicht als messbare Läsionen verwendet werden, es sei denn, es gibt eindeutige Hinweise auf eine Progression
• Die Teilnehmer müssen in der Lage und bereit sein, den Studienbesuchsplan und die Studienverfahren einzuhalten
• Eine dokumentierte linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) > 45 % mittels Standard-Echokardiogramm oder Multigated Acquisition (MUGA)-Scan-Test innerhalb von 60 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung
• Männer und Frauen ab 18 Jahren
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen innerhalb von 24 Stunden vor Beginn der Studienbehandlung einen negativen Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestsensitivität 25 IE/l oder äquivalente Einheiten von humanem Choriongonadotropin [HCG]) haben
• Frauen dürfen nicht stillen
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen zustimmen, die Anweisungen für die Verhütungsmethode(n) für die Dauer der Behandlung mit dem Studienmedikament und für 5 Monate nach Abschluss der Behandlung zu befolgen. Frauen sollten eine geeignete Verhütungsmethode anwenden
• Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen zustimmen, die Anweisungen für die Methode(n) der Empfängnisverhütung für die Dauer der Behandlung mit der/den Studienbehandlung(en) und 7 Monate nach Abschluss der Behandlung zu befolgen. Außerdem müssen männliche Teilnehmer bereit sein, in dieser Zeit auf eine Samenspende zu verzichten. Männer, die mit WOCBP sexuell aktiv sind, müssen damit einverstanden sein, die Anweisungen für Verhütungsmethoden zu befolgen
• Azoospermische Männchen sind von der Verhütungspflicht befreit. WOCBP, die dauerhaft nicht heterosexuell aktiv sind, sind ebenfalls von der Verhütungspflicht befreit und müssen sich dennoch einem Schwangerschaftstest unterziehen, wie in diesem Abschnitt beschrieben

Ausschlusskriterien:

• Aktive Hirnmetastasen oder leptomeningeale Metastasen. Teilnehmer mit Hirnmetastasen sind geeignet, wenn diese behandelt wurden und mindestens 4 Wochen nach Abschluss der Behandlung und innerhalb von 28 Tagen vor Verabreichung der ersten Dosis der Studienbehandlung kein MRT-Beweis für eine Progression vorliegt. Es dürfen auch keine immunsuppressiven Dosen von systemischen Kortikosteroiden (> 10 mg/Tag Prednison-Äquivalente) für mindestens 2 Wochen vor der Verabreichung des Studienmedikaments erforderlich sein. Eine stabile Dosis von Antikonvulsiva ist erlaubt. Die Behandlung von Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) kann eine stereotaktische Radiochirurgie (z. GammaKnife, CyberKnife oder gleichwertig) oder neurochirurgische Resektion. Patienten, die eine Ganzhirn-Strahlentherapie erhalten haben, sind nicht teilnahmeberechtigt
• Patienten mit interstitieller Lungenerkrankung, die symptomatisch ist oder die Erkennung oder Behandlung einer vermuteten arzneimittelbedingten Lungentoxizität beeinträchtigen kann
• Aderhaut- und Schleimhautmelanom sind ausgeschlossen
• Jeder Zustand, einschließlich medizinischer, emotionaler, psychiatrischer oder logistischer, der nach Meinung des Prüfarztes den Patienten daran hindern würde, sich an das Protokoll zu halten oder das mit der Studienteilnahme oder der Verabreichung von Studienmedikamenten verbundene Risiko erhöhen oder die Interpretation der Sicherheitsergebnisse beeinträchtigen würde (z. B. ein Zustand im Zusammenhang mit Durchfall oder akuter Divertikulitis)
• Frühere Malignität, die innerhalb der letzten 3 Jahre aktiv war, mit Ausnahme von lokal heilbaren Krebsarten, die scheinbar geheilt wurden, wie Basal- oder Plattenepithelkarzinom, oberflächlicher Blasenkrebs oder Carcinoma in situ der Prostata, des Gebärmutterhalses oder der Brust
• Teilnehmer mit einer aktiven, bekannten oder vermuteten Autoimmunerkrankung. Teilnehmer mit Typ-I-Diabetes mellitus, Hypothyreose, die nur einen Hormonersatz erfordert, Hauterkrankungen (wie Vitiligo, Psoriasis oder Alopezie), die keine systemische Behandlung erfordern, oder Erkrankungen, die ohne externen Auslöser voraussichtlich nicht wieder auftreten, dürfen sich anmelden
• Teilnehmer mit einer Erkrankung, die eine systemische Behandlung mit Kortikosteroiden (> 10 mg täglich Prednisonäquivalent) oder anderen immunsuppressiven Medikamenten innerhalb von 14 Tagen nach Beginn von Woche 1, Tag 1, erfordert. Inhalative oder topische Steroide und Nebennierenersatz-Steroiddosen von > 10 mg Prednisonäquivalent pro Tag sind erlaubt, wenn keine aktive Autoimmunerkrankung vorliegt
• Vorgeschichte einer Organtransplantation oder von Gewebe, die eine systemische Anwendung von Immunsuppressiva erfordern
• Aktive Infektion, die innerhalb von 14 Tagen vor Woche 1, Tag 1, eine systemische Therapie erfordert

• Bekannte kardiale Vorgeschichte einschließlich:

  • Vorgeschichte einer instabilen oder sich verschlechternden Herzerkrankung innerhalb der letzten 12 Monate vor dem Screening, einschließlich, aber nicht beschränkt auf Folgendes:

    • Instabile Angina pectoris oder Myokardinfarkt
    • Transitorische ischämische Attacke (TIA)/zerebrovaskulärer Unfall (CVA)
    • Herzinsuffizienz (New York Heart Association [NYHA] Klasse III oder IV)
    • Unkontrollierte klinisch signifikante Arrhythmien
• Bekannter positiver Test auf das humane Immunschwächevirus (HIV) in der Vorgeschichte oder bekanntes erworbenes Immunschwächesyndrom (AIDS). HINWEIS: HIV-Tests müssen an Stellen durchgeführt werden, an denen dies vor Ort vorgeschrieben ist
• Verwendung eines Prüfpräparats oder Prüfgeräts innerhalb von 28 Tagen vor Verabreichung der ersten Dosis des Studienmedikaments
• Teilnehmer, die innerhalb von 30 Tagen vor der ersten Behandlung einen Lebend-/attenuierten Impfstoff erhalten haben
• Vorherige Behandlung mit einem Anti-PD-1-, Anti-PD-L1-, Anti-PD-L2- oder Anti-CTLA-4-Antikörper oder einem anderen Antikörper oder Medikament, das spezifisch auf die T-Zell-Kostimulation oder Checkpoint-Signalwege abzielt, mit der Ausnahme der Behandlung mit adjuvanter Absicht
• Teilnehmer mit lebensbedrohlicher Toxizität in der Vorgeschichte im Zusammenhang mit einer früheren Immuntherapie (z. Anti-CTLA-4- oder Anti-PD-1/PD-L1-Behandlung oder andere Antikörper oder Medikamente, die speziell auf die T-Zell-Co-Stimulation oder Immun-Checkpoint-Wege abzielen), mit Ausnahme derjenigen, bei denen es unwahrscheinlich ist, dass sie mit Standard-Gegenmaßnahmen erneut auftreten (z. Hormonersatz nach Nebennierenkrise)
• Behandlung mit pflanzlichen Präparaten (z. B. Kräuterergänzungen oder traditionelle chinesische Arzneimittel), die zur allgemeinen Gesundheitsunterstützung oder zur Behandlung der zu untersuchenden Krankheit innerhalb von 2 Wochen vor Beginn der Studienbehandlung bestimmt sind
• Vollblutzellen (WBC) < 2000/uL (darf nicht innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung transfundiert werden)
• Neutrophile < 1500/uL (darf nicht innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung transfundiert werden)
• Blutplättchen < 100.000/μl (darf nicht innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung transfundiert werden)
• Hämoglobin < 9,0 g/dl (darf nicht innerhalb von 14 Tagen nach Beginn der Studienbehandlung transfundiert werden)
• Serum-Kreatinin > 1,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN), es sei denn, die Kreatinin-Clearance >= 40 ml/min (gemessen oder berechnet nach der Cockcroft-Gault-Formel)
• Aspartat-Aminotransferase (AST)/Alanin-Aminotransferase (ALT): > 3,0 x ULN
• Gesamtbilirubin > 1,5 x ULN (ausgenommen Teilnehmer mit Gilbert-Syndrom, die einen Gesamtbilirubinspiegel von < 3,0 x ULN haben müssen)
• Jedes positive Testergebnis für das Hepatitis-B-Virus oder das Hepatitis-C-Virus, das auf das Vorhandensein eines Virus hinweist, z -Ribonukleinsäure [RNA] negativ)
• Vorgeschichte von Allergien oder Überempfindlichkeit gegen Studienarzneimittelkomponenten
• Vorgeschichte einer schweren Überempfindlichkeitsreaktion auf einen monoklonalen Antikörper
• Bekannte Überempfindlichkeit gegen Tocilizumab, Ipilimumab oder Nivolumab
• Gefangene oder Teilnehmer, die unfreiwillig inhaftiert sind. (Anmerkung: Unter bestimmten Umständen kann eine inhaftierte Person aufgenommen oder als Teilnehmer zugelassen werden
• Teilnehmer, die zur Behandlung einer psychiatrischen oder körperlichen (z. B. Infektionskrankheit) Krankheit zwangsweise inhaftiert sind