Tocilizumab, Ipilimumab a Nivolumab pro léčbu pokročilého melanomu, nemalobuněčného karcinomu plic nebo uroteliálního karcinomu

Kritéria pro zařazení:

• Účastníci musí mít podepsaný a datovaný písemný informovaný souhlas schválený Institutional Review Board (IRB)/International Electrotechnical Commission (IEC) v souladu s regulačními a institucionálními směrnicemi. To je nutné získat před provedením jakýchkoli procedur souvisejících s protokolem, které nejsou součástí běžné péče o účastníky
• Účastníci musí být ochotni a schopni dodržovat plánované návštěvy, plán léčby, laboratorní testy, biopsie nádorů a další požadavky studie.
• Všichni souhlasní účastníci by měli být registrováni v institucionální databázi CORe
• KOHORT 1: Histologicky potvrzený melanom stadia III (neresekovatelný) nebo stadia IV podle systému stagingu American Joint Committee on Cancer (AJCC) verze 8. Pacienti musí souhlasit s testováním BRAF nebo mít zdokumentovaný stav BRAF podle regionálně přijatelného testování stavu mutace V600. Zapsáno bude dvacet pacientů s biopsií. Konkrétně bude do expanzní kohorty zařazeno 25 melanomů. 20 biopsií bude zahrnovat pacienty v expanzních kohortách
• KOHORT 1: Nedostal(a) předchozí protirakovinnou léčbu pokročilého nebo metastatického melanomu
• KOHORT 1: Účastníci dosud neléčení (tj. žádná předchozí systémová protinádorová léčba neresekabilního nebo metastatického melanomu) s výjimkou předchozí adjuvantní léčby melanomu schválenými látkami (např. inhibitory BRAF/MEK, ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab nebo interferon). Účastníci, kteří měli recidivu během 6 měsíců od dokončení adjuvantní léčby, nejsou způsobilí
• KOHORT 2: Histologicky nebo cytologicky dokumentovaný lokálně pokročilý nebo přechodný buněčný karcinom urotelu včetně ledvinné pánvičky, močovodů, močového měchýře nebo močové trubice. Pacienti se smíšenou histologií musí mít dominantní přechodný buněčný vzor
• KOHORT 2: Zařazení pacientů s uroteliálním karcinomem 1. linie, kteří nejsou vhodní pro cisplatinu a kteří se po konzultaci se zkoušejícím rozhodli vzdát se chemoterapie nebo imunoterapie první linie

• KOHORT 2: Neléčení pacienti, kteří jsou vhodní pro cisplatinu a odmítají standardní léčbu chemoterapie nebo dosud neléčení, pacienti nevhodní pro cisplatinu, kteří splňují alespoň jedno z následujících kritérií:

  • Společná terminologická kritéria pro nežádoucí příhody (CTCAE) verze (v)5 stupeň >= 2 audiometrická ztráta sluchu. CTCAE v5 stupeň >= 2 periferní neuropatie.
  • Nezpůsobilost cisplatiny definovaná jako: Rychlost glomerulární filtrace (GFR) nižší než 60 a >= 15 ml/min nebo; chronické srdeční selhání (CHF) New York Heart Association (NYHA) třída III nebo vyšší nebo; periferní neuropatie stupeň 2 nebo vyšší nebo výkonnostní stav (PS) 2 nebo vyšší Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) nebo; sluchově postižený stupeň 2 nebo vyšší.
  • GFR se měří buď pomocí 24hodinové moči, vypočítá se pomocí Cockcroft-Gault, nebo se odhadne pomocí metody Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) z Národního programu vzdělávání pro onemocnění ledvin (NKDEP) (metoda hlášená MD Anderson Cancer Center [ MDACC] laboratoře)
• KOHORT 2: Žádná předchozí chemoterapie pro inoperabilní lokálně pokročilý nebo metastazující uroteliální karcinom
• KOHORT 2: Předchozí lokální intravezikální chemoterapie je povolena, pokud byla dokončena alespoň 4 týdny před zahájením studijní léčby
• KOHORT 2: U pacientek, které dříve dostávaly adjuvantní/neoadjuvantní chemoterapii nebo chemoradiaci pro uroteliální karcinom, je nutné, aby byl mezi posledním podáním léčby a datem recidivy považován interval bez léčby delší než 12 měsíců, aby byla považována za dosud neléčenou u metastatického karcinomu nastavení. Pacienti nesmějí dostávat neoadjuvantní nebo adjuvantní léčbu s žádnými imunoonkologickými režimy. Upozorňujeme, že tato malá populace pacientů bude vyloučena

• KOHORT 3: Subjekty s histologicky nebo cytologicky potvrzeným lokálně pokročilým/metastatickým NSCLC s mutací EGFR, o které je známo, že je spojena se senzitivitou EGFR inhibitoru tyrozinkinázy (TKI) (včetně G719X, delece exonu 19, L858R, L861Q).

  • Subjekty musí dostat jednu předchozí linii terapie s EGFR TKI v lokálně pokročilém/metastatickém stavu
• KOHORT 3: Subjekty musí splňovat buď A nebo B. A) Musí dostávat schválený EGFR TKI první nebo druhé generace (např. erlotinib nebo gefitinib [první generace] nebo afatinib [druhá generace]) a musí být T790M negativní schváleným testovacím testem na biopsii nádoru v době progrese. B) Pacient musí dostat třetí generaci TKI Osimertinib a musí pokračovat v této terapii pro vstup do studie. C) TKI musí být poslední terapií. D) Předchozí chemoterapie přijatá v neoadjuvantní nebo adjuvantní léčbě nebude považována za linii terapie
• Účastníci musí mít výkonnostní stav Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (dospělí 18 let nebo starší)
• Onemocnění měřitelné pomocí počítačové tomografie (CT) nebo zobrazování magnetickou rezonancí (MRI) podle kritéria RECIST 1.1
• Zařadit se mohou účastníci se stabilními mozkovými metastázami = < 3 cm, bez klinického požadavku na lokální intervenci (chirurgie, radiochirurgie, kortikoterapie) nebo jinou systémovou terapii. Subjekty nesmí vykazovat neurologické známky a symptomy související s metastatickými intrakraniálními lézemi a během 10 dnů před první léčbou nesmějí potřebovat nebo dostávat systémovou léčbu kortikosteroidy.
• Všichni účastníci musí mít během screeningu předloženou tkáň. Buď tkáňový blok fixovaný ve formalínu, zalitý v parafínu (FFPE) nebo nebarvené řezy nádorové tkáně, získané během 3 měsíců před zařazením. Biopsie by měla být excizní, incizní, punčová biopsie, jádrová jehla nebo chirurgický vzorek. Aspirace jemnou jehlou je pro podání nepřijatelná. Biopsie kostních lézí, které nemají složku měkkých tkání, jsou rovněž nepřijatelné pro předložení
• Předchozí paliativní radioterapie musí být dokončena alespoň 2 týdny před 1. dnem studijní léčby. Účastníci se musí zotavit ze všech toxicit souvisejících s radiací. Poznámka: ozařované léze nelze použít jako měřitelné léze, pokud neexistuje jasný důkaz progrese
• Účastníci musí být schopni a ochotni dodržovat harmonogram studijní návštěvy a studijní postupy
• Dokumentovaná ejekční frakce levé komory (LVEF) > 45 % pomocí standardního echokardiogramu nebo skenovacího testu s vícenásobnou akvizicí (MUGA) během 60 dnů před zahájením studijní léčby
• Muži a ženy ve věku 18 let nebo starší
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky lidského choriového gonadotropinu [HCG]) do 24 hodin před zahájením studijní léčby
• Ženy nesmí kojit
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí souhlasit s dodržováním pokynů pro metodu(y) antikoncepce po dobu trvání léčby studovanou léčbou a po dobu 5 měsíců po jejím ukončení. Ženy by měly používat vhodnou metodu(y) antikoncepce
• Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí souhlasit s tím, že se budou řídit pokyny pro metodu(y) antikoncepce po dobu trvání léčby studovanou léčbou a 7 měsíců po ukončení léčby. Kromě toho musí být mužští účastníci během této doby ochotni zdržet se darování spermatu. Muži, kteří jsou sexuálně aktivní s WOCBP, musí souhlasit s dodržováním pokynů pro metodu(y) antikoncepce
• Azoospermičtí samci jsou osvobozeni od antikoncepčních požadavků. WOCBP, které trvale nejsou heterosexuálně aktivní, jsou také osvobozeny od požadavků na antikoncepci a přesto musí podstoupit těhotenský test, jak je popsáno v této části.

Kritéria vyloučení:

• Aktivní mozkové metastázy nebo leptomeningeální metastázy. Účastníci s mozkovými metastázami jsou způsobilí, pokud byli léčeni a neexistuje žádný důkaz MRI progrese po dobu alespoň 4 týdnů po dokončení léčby a během 28 dnů před podáním první dávky studijní léčby. Rovněž nesmí existovat požadavek na imunosupresivní dávky systémových kortikosteroidů (> 10 mg/den ekvivalentů prednisonu) po dobu nejméně 2 týdnů před podáním studijní léčby. Stabilní dávka antikonvulziv je povolena. Léčba metastáz centrálního nervového systému (CNS) může zahrnovat stereotaktickou radiochirurgii (např. GammaKnife, CyberKnife nebo ekvivalent) nebo neurochirurgická resekce. Pacienti, kteří podstoupili radiační terapii celého mozku, nejsou způsobilí
• Subjekty s intersticiální plicní chorobou, která je symptomatická nebo může interferovat s detekcí nebo léčbou podezření na plicní toxicitu související s léky
• Uveální a slizniční melanom jsou vyloučeny
• Jakýkoli stav včetně zdravotního, emočního, psychiatrického nebo logistického, který by podle názoru zkoušejícího bránil pacientovi v dodržování protokolu nebo by zvyšoval riziko spojené s účastí ve studii nebo podáváním léku ve studii nebo by narušoval interpretaci výsledků bezpečnosti (např. stav spojený s průjmem nebo akutní divertikulitidou)
• Předchozí malignita aktivní během předchozích 3 let s výjimkou lokálně vyléčitelných rakovin, které byly zjevně vyléčeny, jako je bazální nebo spinocelulární rakovina kůže, povrchová rakovina močového měchýře nebo karcinom in situ prostaty, děložního čípku nebo prsu
• Účastníci s aktivním, známým nebo suspektním autoimunitním onemocněním. Účastníci s diabetes mellitus typu I, hypotyreózou vyžadující pouze hormonální substituci, kožními poruchami (jako je vitiligo, psoriáza nebo alopecie) nevyžadující systémovou léčbu nebo stavy, u kterých se neočekává, že se budou opakovat bez vnějšího spouštěče, se mohou přihlásit
• Účastníci se stavem vyžadujícím systémovou léčbu buď kortikosteroidy (> 10 mg denního ekvivalentu prednisonu) nebo jinými imunosupresivními léky do 14 dnů od začátku týdne 1 dne 1. Inhalační nebo topické steroidy a adrenální substituční steroidní dávky > 10 mg denního ekvivalentu prednisonu jsou povoleny v nepřítomnosti aktivního autoimunitního onemocnění
• Historie transplantace orgánu nebo tkáně, která vyžaduje systémové použití imunosupresivních látek
• Aktivní infekce vyžadující systémovou léčbu během 14 dnů před 1. týdnem 1

• Známá srdeční anamnéza včetně:

  • Anamnéza nestabilního nebo zhoršujícího se srdečního onemocnění během předchozích 12 měsíců před screeningem včetně, ale bez omezení na následující:

    • Nestabilní angina pectoris nebo infarkt myokardu
    • Přechodná ischemická ataka (TIA)/cerebrovaskulární příhoda (CVA)
    • Městnavé srdeční selhání (New York Heart Association [NYHA] třída III nebo IV)
    • Nekontrolované klinicky významné arytmie
• Známá anamnéza pozitivního testu na virus lidské imunodeficience (HIV) nebo známý syndrom získané imunodeficience (AIDS). POZNÁMKA: Testování na HIV se musí provádět na místech, kde je to nařízeno místně
• Použití zkoumané látky nebo zkušebního zařízení během 28 dnů před podáním první dávky studovaného léčiva
• Účastníci, kteří dostali živou/oslabenou vakcínu do 30 dnů před prvním ošetřením
• Předchozí léčba protilátkou anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 nebo anti-CTLA-4 nebo jakoukoli jinou protilátkou nebo lékem specificky zacíleným na kostimulaci T-buněk nebo dráhy kontrolních bodů s výjimkou léčby s adjuvantním záměrem
• Účastníci s anamnézou život ohrožující toxicity související s předchozí imunitní terapií (např. léčba anti-CTLA-4 nebo anti-PD-1/PD-L1 nebo jakákoli jiná protilátka nebo lék specificky zacílený na kostimulaci T-buněk nebo imunitní kontrolní body), kromě těch, u kterých je nepravděpodobné, že by se znovu objevily standardními protiopatřeními (např. hormonální substituce po adrenální krizi)
• Léčba pomocí rostlinných přípravků (např.
• Celá krvinka (WBC) < 2000/ul (nesmí podat transfuzi do 14 dnů od zahájení studijní léčby)
• Neutrofily < 1500/ul (nesmí podat transfúzi do 14 dnů od zahájení studijní léčby)
• Krevní destičky < 100 000/ul (nesmí podat transfuzi do 14 dnů od zahájení studijní léčby)
• Hemoglobin < 9,0 g/dl (nesmí podat transfuzi do 14 dnů od zahájení studijní léčby)
• Sérový kreatinin > 1,5 x horní hranice normálu (ULN), pokud clearance kreatininu >= 40 ml/min (měřeno nebo vypočteno pomocí Cockcroft-Gaultova vzorce)
• Aspartátaminotransferáza (AST)/alaninaminotransferáza (ALT): > 3,0 x ULN
• Celkový bilirubin > 1,5 x ULN (kromě účastníků s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít celkovou hladinu bilirubinu < 3,0 x ULN)
• Jakýkoli pozitivní výsledek testu na virus hepatitidy B nebo hepatitidy C naznačující přítomnost viru, např. pozitivní povrchový antigen hepatitidy B (HBsAg, australský antigen) nebo pozitivní protilátky proti hepatitidě C (anti-virus hepatitidy C [HCV]) (kromě případů, kdy HCV -ribonukleová kyselina [RNA] negativní)
• Historie alergie nebo přecitlivělosti na složky studovaného léku
• Závažná hypersenzitivní reakce na jakoukoli monoklonální protilátku v anamnéze
• Známá přecitlivělost na tocilizumab, ipilimumab nebo nivolumab
• Vězni nebo účastníci, kteří jsou nedobrovolně uvězněni. (Poznámka: za určitých specifických okolností může být osoba, která byla uvězněna, zahrnuta nebo jí může být povoleno pokračovat jako účastník
• Účastníci, kteří jsou povinně zadrženi kvůli léčbě psychiatrické nebo fyzické (např. infekční choroby) nemoci