Tocilizumab, Ipilimumab och Nivolumab för behandling av avancerad melanom, icke-småcellig lungcancer eller uroteliala karcinom

Inklusionskriterier:

• Deltagare måste ha undertecknat och daterat ett skriftligt informerat samtycke som godkänts av en institutionell granskningsnämnd (IRB)/International Electrotechnical Commission (IEC) i enlighet med regulatoriska och institutionella riktlinjer. Detta måste erhållas innan några protokollrelaterade procedurer utförs som inte ingår i normal deltagarevård
• Deltagarna måste vara villiga och kunna följa schemalagda besök, behandlingsschema, laboratorietester, tumörbiopsier och andra krav i studien
• Alla medgivande deltagare bör registreras i den institutionella databasen CORe
• KOHORT 1: Histologiskt bekräftat stadium III (icke-opererbart) eller stadium IV melanom, enligt American Joint Committee on Cancer (AJCC) version 8 stadiesystem. Patienter måste samtycka till BRAF-testning eller ha dokumenterad BRAF-status enligt regionalt godtagbar V600 mutationsstatustestning. Tjugo biopsierbara patienter kommer att registreras. Specifikt kommer 25 melanom att registreras i expansionskohorten. 20 biopsierbara kommer att inkludera poäng i expansionskohorter
• KOHORT 1: Har inte fått tidigare anticancerbehandling för avancerat eller metastaserande melanom
• KOHORT 1: Behandlingsnaiva deltagare (d.v.s. ingen tidigare systemisk anticancerterapi för inoperabelt eller metastaserande melanom) med undantag för tidigare adjuvant behandling för melanom med godkända medel (t.ex. BRAF/MEK-hämmare, ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab eller interferon). Deltagare som har haft återfall inom 6 månader efter avslutad adjuvant behandling är inte berättigade
• KOHORT 2: Histologiskt eller cytologiskt dokumenterat lokalt avancerat eller övergångscellkarcinom i urothelium inklusive njurbäcken, urinledare, urinblåsa eller urinrör. Patienter med blandade histologier måste ha ett dominerande övergångscellmönster
• KOHORT 2: Rekrytering av uroteliala carcinom 1:a linjens patienter som inte är cisplatin-berättigade och som, efter samråd med utredaren, väljer att avstå från frontlinjekemoterapi eller immunterapi

• KOHORT 2: Behandlingsnaiva, cisplatin-kvalificerade patienter som vägrar kemoterapi standardvård eller behandlingsnaiva, cisplatin-oberättigade patienter som uppfyller minst ett av följande kriterier:

  • Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) version (v)5 grad >= 2 audiometrisk hörselnedsättning. CTCAE v5 grad >= 2 perifer neuropati.
  • Cisplatin-olämplighet definieras som: Glomerulär filtrationshastighet (GFR) mindre än 60 och >= 15 ml/min eller; kronisk hjärtsvikt (CHF) New York Heart Association (NYHA) klass III eller högre eller; perifer neuropati grad 2 eller högre eller Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestationsstatus (PS) 2 eller högre eller; nedsatt hörsel grad 2 eller högre.
  • GFR mäts antingen med en 24-timmars urin, beräknad med Cockcroft-Gault, eller uppskattas med hjälp av metoden Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) från National Kidney Disease Education Program (NKDEP) (metoden rapporterad av MD Anderson Cancer Center [ MDACC] laboratorier)
• KOHORT 2: Ingen tidigare kemoterapi för inoperabel lokalt avancerad eller metastaserad urotelial karcinom
• KOHORT 2: Tidigare lokal intravesikal kemoterapi är tillåten om den avslutas minst 4 veckor innan studiebehandlingen påbörjas
• KOHORT 2: För patienter som tidigare fått adjuvant/neoadjuvant kemoterapi eller cellgiftsstrålning för urotelialt karcinom krävs ett behandlingsfritt intervall på mer än 12 månader mellan den senaste behandlingsadministreringen och datumet för återfall för att betraktas som behandlingsnaiv i metastasen. miljö. Patienter får inte ha fått neoadjuvant eller adjuvant behandling med någon immunonkologisk behandling. Observera att denna lilla population av patienter kommer att exkluderas

• KOHORT 3: Försökspersoner diagnostiserade med histologiskt eller cytologiskt bekräftad lokalt avancerad/metastatisk NSCLC med EGFR-mutation som är känd för att vara associerad med EGFR-tyrosinkinashämmare (TKI)-känslighet (inklusive G719X, exon 19-deletion, L858R, L861Q).

  • Försökspersoner måste ha fått en tidigare behandlingslinje med en EGFR TKI i lokalt avancerad/metastatisk miljö
• KOHORT 3: Försökspersoner måste uppfylla antingen A eller B. A) Måste ha fått och utvecklats på en godkänd första eller andra generationens EGFR TKI (t.ex. erlotinib eller gefitinib [första generationen] eller afatinib [andra generationen]) och måste vara T790M negativ genom en godkänd testanalys på tumörbiopsi vid tidpunkten för progression. B) Patienten måste ha fått tredje generationens TKI Osimertinib och gått vidare med denna terapi för att påbörja studien. C) TKI måste vara den sista behandlingen. D) Tidigare kemoterapi som erhållits i neoadjuvanta eller adjuvanta miljöer kommer inte att betraktas som en terapilinje
• Deltagare måste ha en prestationsstatus för Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) på =< 1 (vuxna 18 år eller äldre)
• Mätbar sjukdom med datortomografi (CT) eller magnetisk resonanstomografi (MRT) enligt RECIST 1.1-kriterier
• Deltagare med stabila hjärnmetastaser =< 3 cm, utan kliniska krav på lokal intervention (kirurgi, strålkirurgi, kortikosteroidbehandling) eller annan systemisk terapi får anmälas. Försökspersonerna måste vara fria från neurologiska tecken och symtom relaterade till metastaserande intrakraniella lesioner och får inte ha behövt eller fått systemisk kortikosteroidbehandling inom 10 dagar före första behandlingen
• Alla deltagare måste ha vävnad inlämnad under screeningen. Antingen ett formalinfixerat, paraffininbäddat (FFPE) vävnadsblock eller ofärgade tumörvävnadssnitt, erhållna inom 3 månader före inskrivningen. Biopsi bör vara excisional, incision, stansbiopsi, kärnnål eller kirurgiskt prov. Finnålsaspiration är oacceptabel för underkastelse. Biopsier av benskador som inte har en mjukdelskomponent är också oacceptabla för inlämning
• Tidigare palliativ strålbehandling måste avslutas minst 2 veckor före dag 1 av studiebehandlingen. Deltagarna måste ha återhämtat sig från alla strålningsrelaterade toxiciteter. Obs: utstrålade lesioner kan inte användas som mätbara lesioner om det inte finns tydliga tecken på progression
• Deltagarna måste kunna och vilja följa studiebesöksschemat och studieprocedurerna
• En dokumenterad vänsterkammarejektionsfraktion (LVEF) > 45 % med standardekokardiogram eller multigated acquisition (MUGA) skanningstest inom 60 dagar innan studiebehandlingsstart
• Hanar och kvinnor, 18 år eller äldre
• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste ha ett negativt serum- eller uringraviditetstest (minsta känslighet 25 IE/L eller motsvarande enheter humant koriongonadotropin [HCG]) inom 24 timmar innan studiebehandlingen påbörjas
• Kvinnor får inte amma
• Kvinnor i fertil ålder (WOCBP) måste gå med på att följa instruktionerna för preventivmetod(er) under hela behandlingen med studiebehandling och i 5 månader efter avslutad behandling. Kvinnor bör använda lämpliga preventivmetoder
• Män som är sexuellt aktiva med WOCBP måste gå med på att följa instruktionerna för preventivmetod(er) under hela behandlingen med studiebehandling(er) och 7 månader efter avslutad behandling. Dessutom måste manliga deltagare vara villiga att avstå från spermiedonation under denna tid. Män som är sexuellt aktiva med WOCBP måste gå med på att följa instruktionerna för preventivmetod(er).
• Azoospermia män är undantagna från krav på preventivmedel. WOCBP som kontinuerligt inte är heterosexuellt aktiva är också undantagna från preventivmedelskrav och måste fortfarande genomgå graviditetstest enligt beskrivningen i detta avsnitt

Exklusions kriterier:

• Aktiva hjärnmetastaser eller leptomeningeala metastaser. Deltagare med hjärnmetastaser är berättigade om dessa har behandlats och det inte finns några MRT-bevis för progression under minst 4 veckor efter avslutad behandling och inom 28 dagar före första dosen av studiebehandlingsadministrering. Det får inte heller finnas något krav på immunsuppressiva doser av systemiska kortikosteroider (>10 mg/dag prednisonekvivalenter) under minst 2 veckor före administrering av studiebehandling. Stabil dos av antikonvulsiva medel är tillåten. Behandling av metastaser i centrala nervsystemet (CNS) kan innefatta stereotaktisk strålkirurgi (t. GammaKnife, CyberKnife eller motsvarande) eller neurokirurgisk resektion. Patienter som fått strålbehandling av hela hjärnan är inte berättigade
• Försökspersoner med interstitiell lungsjukdom som är symtomatisk eller kan störa upptäckten eller hanteringen av misstänkt läkemedelsrelaterad lungtoxicitet
• Uveal och mukosalt melanom är uteslutna
• Alla tillstånd inklusive medicinska, emotionella, psykiatriska eller logistiska som, enligt utredarens åsikt, skulle hindra patienten från att följa protokollet eller skulle öka risken förknippad med studiedeltagande eller administrering av studieläkemedel eller stör tolkningen av säkerhetsresultat (t.ex. ett tillstånd associerat med diarré eller akut divertikulit)
• Tidigare malignitet aktiv under de senaste 3 åren med undantag för lokalt botade cancerformer som uppenbarligen har botts, såsom hudcancer i basal eller skivepitel, ytlig blåscancer eller karcinom in situ i prostata, livmoderhals eller bröst
• Deltagare med en aktiv, känd eller misstänkt autoimmun sjukdom. Deltagare med typ I-diabetes mellitus, hypotyreos som endast kräver hormonersättning, hudsjukdomar (såsom vitiligo, psoriasis eller alopeci) som inte behöver systemisk behandling, eller tillstånd som inte förväntas återkomma i avsaknad av en extern trigger, tillåts anmäla sig
• Deltagare med ett tillstånd som kräver systemisk behandling med antingen kortikosteroider (> 10 mg daglig prednisonekvivalent) eller andra immunsuppressiva läkemedel inom 14 dagar efter början av vecka 1 dag 1. Inhalerade eller topikala steroider och adrenalersättningssteroiddoser > 10 mg dagliga prednisonekvivalenter är tillåtna i frånvaro av aktiv autoimmun sjukdom
• Historik om organtransplantation eller vävnad som kräver systemisk användning av immunsuppressiva medel
• Aktiv infektion som kräver systemisk terapi inom 14 dagar före vecka 1 dag 1

• Känd hjärthistoria inklusive:

  • Historik med instabil eller försämrad hjärtsjukdom under de senaste 12 månaderna före screening inklusive men inte begränsat till följande:

    • Instabil angina eller hjärtinfarkt
    • Övergående ischemisk attack (TIA)/cerebrovaskulär olycka (CVA)
    • Kongestiv hjärtsvikt (New York Heart Association [NYHA] klass III eller IV)
    • Okontrollerade kliniskt signifikanta arytmier
• Känd historia av positivt test för humant immunbristvirus (HIV) eller känt förvärvat immunbristsyndrom (AIDS). OBS: Testning för hiv måste utföras på platser där det krävs lokalt
• Användning av ett prövningsmedel eller en undersökningsenhet inom 28 dagar före administrering av den första dosen av studieläkemedlet
• Deltagare som har fått ett levande/försvagat vaccin inom 30 dagar före första behandling
• Tidigare behandling med en anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2- eller anti-CTLA-4-antikropp, eller någon annan antikropp eller läkemedel som specifikt inriktar sig på T-cellssamstimulering eller checkpoint-vägar med undantag av behandling med adjuvant avsikt
• Deltagare med historia av livshotande toxicitet relaterad till tidigare immunterapi (t.ex. anti-CTLA-4- eller anti-PD-1/PD-L1-behandling eller någon annan antikropp eller läkemedel som specifikt inriktar sig på samstimulering av T-celler eller immunkontrollpunkter) förutom de som sannolikt inte kommer att återkomma med standardmotåtgärder (t. hormonersättning efter binjurekris)
• Behandling med botaniska preparat (t.ex. växtbaserade kosttillskott eller traditionella kinesiska mediciner) avsedda för allmänt hälsostöd eller för att behandla sjukdomen som studeras inom 2 veckor innan studiebehandlingen påbörjas
• Helblodskroppar (WBC) < 2000/uL (får inte transfunderas inom 14 dagar efter påbörjad studiebehandling)
• Neutrofiler < 1500/uL (får inte transfunderas inom 14 dagar efter påbörjad studiebehandling)
• Trombocyter < 100 000/uL (får inte transfunderas inom 14 dagar efter påbörjad studiebehandling)
• Hemoglobin < 9,0 g/dL (får inte transfunderas inom 14 dagar efter påbörjad studiebehandling)
• Serumkreatinin > 1,5 x övre normalgräns (ULN), såvida inte kreatininclearance >= 40 ml/min (uppmätt eller beräknat med Cockcroft-Gault-formeln)
• Aspartataminotransferas (AST)/alaninaminotransferas (ALT): > 3,0 x ULN
• Totalt bilirubin > 1,5 x ULN (förutom deltagare med Gilberts syndrom som måste ha en total bilirubinnivå på < 3,0 x ULN)
• Alla positiva testresultat för hepatit B-virus eller hepatit C-virus som indikerar närvaro av virus, t.ex. hepatit B-ytantigen (HBsAg, Australien-antigen) positiv eller hepatit C-antikropp (anti-hepatit C-virus [HCV]) positiv (förutom om HCV) -ribonukleinsyra [RNA] negativ)
• Historik av allergi eller överkänslighet mot studier av läkemedelskomponenter
• Historik med allvarlig överkänslighetsreaktion mot någon monoklonal antikropp
• Känd överkänslighet mot tocilizumab, ipilimumab eller nivolumab
• Fångar eller deltagare som är ofrivilligt fängslade. (Obs: under vissa specifika omständigheter kan en person som har suttit fängslad inkluderas eller tillåtas fortsätta som deltagare
• Deltagare som är tvångsfängslade för behandling av antingen en psykiatrisk eller fysisk (t.ex. infektionssjukdom) sjukdom