Tocilizumab, Ipilimumab és Nivolumab előrehaladott melanoma, nem kissejtes tüdőrák vagy urotheliális karcinóma kezelésére

Bevételi kritériumok:

• A résztvevőknek alá kell írniuk és keltezniük kell az Institutional Review Board (IRB)/Nemzetközi Elektrotechnikai Bizottság (IEC) által jóváhagyott írásos beleegyezési űrlapot a szabályozási és intézményi iránymutatásokkal összhangban. Ezt be kell szerezni minden olyan protokollhoz kapcsolódó eljárás végrehajtása előtt, amely nem része a normál résztvevői ellátásnak
• A résztvevőknek hajlandónak és képesnek kell lenniük arra, hogy megfeleljenek a tervezett látogatásoknak, a kezelési ütemtervnek, a laboratóriumi vizsgálatoknak, a tumorbiopsziának és a vizsgálat egyéb követelményeinek.
• Minden beleegyező résztvevőt regisztrálni kell a CORe intézményi adatbázisban
• 1. KOHORT: Szövettanilag igazolt III. stádiumú (nem reszekálható) vagy IV. stádiumú melanoma, az American Joint Committee on Cancer (AJCC) 8-as verziójú stádiumrendszere szerint. A betegeknek bele kell adniuk a BRAF-tesztet, vagy dokumentált BRAF-státusszal kell rendelkezniük a regionálisan elfogadható V600-as mutációs státusz vizsgálata szerint. Húsz biopsziás beteget vesznek fel. Pontosabban, 25 melanoma kerül besorolásra az expanziós kohorszba. A 20 biopsziás pts-t tartalmaz a bővítési kohorszokban
• 1. KOHOSZ: Előzetesen nem részesültek rákellenes kezelésben előrehaladott vagy metasztatikus melanoma miatt
• 1. KOHORT: Kezelésben még nem részesült résztvevők (azaz nem részesültek korábban szisztémás rákellenes terápiában nem reszekálható vagy metasztatikus melanoma miatt), kivéve a melanoma előzetes adjuváns kezelését jóváhagyott szerekkel (pl. BRAF/MEK inhibitorok, ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab vagy interferon). Azok a résztvevők, akiknél az adjuváns kezelés befejezését követő 6 hónapon belül kiújultak, nem jogosultak
• 2. KOHORT: Szövettanilag vagy citológiailag dokumentált, lokálisan előrehaladott vagy átmeneti sejtkarcinóma az urotheliumban, beleértve a vesemedencet, az uretereket, a húgyhólyagot vagy a húgycsövet. A vegyes szövettanú betegeknél domináns átmeneti sejtmintázattal kell rendelkezniük
• 2. KOHORT: Az első vonalbeli uroteliális karcinómás betegek felvétele, akik ciszplatin-kezelésre alkalmatlanok, és a vizsgálóval folytatott konzultációt követően úgy döntenek, hogy lemondanak az első vonalbeli kemoterápiáról vagy immunterápiáról

• 2. KOHORT: Kezelésben nem részesült, ciszplatinra jogosult betegek, akik megtagadják a standard kemoterápiás ellátást, vagy olyan, naiv, ciszplatinra nem jogosult betegek, akik megfelelnek az alábbi kritériumok legalább egyikének:

  • A mellékhatások általános terminológiai kritériumai (CTCAE) verzió (v)5 fokozat >= 2 audiometriai halláscsökkenés. CTCAE v5 fokozat >= 2 perifériás neuropathia.
  • A ciszplatinra való alkalmatlanság meghatározása: 60-nál kisebb glomeruláris filtrációs ráta (GFR) és >= 15 ml/perc vagy; krónikus szívelégtelenség (CHF) New York Heart Association (NYHA) III vagy magasabb osztályú vagy; perifériás neuropathia 2-es vagy magasabb fokozatú vagy az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítőképességi státusza (PS) 2 vagy magasabb vagy; 2-es vagy magasabb fokozatú halláskárosodás.
  • A GFR-t vagy 24 órás vizelet segítségével mérik, amelyet Cockcroft-Gault módszerrel számítanak ki, vagy a vesebetegségben szenvedő étrend módosítása (MDRD) módszerével becsülik meg a National Kidney Disease Education Program (NKDEP) módszerével (az MD Anderson Cancer Center által közölt módszer). MDACC] laboratóriumok)
• 2. KOHORSZ: Nincs előzetes kemoterápia inoperábilis, lokálisan előrehaladott vagy metasztatikus uroteliális karcinóma esetén
• 2. KOHOSZ: Előzetes lokális intravesicalis kemoterápia megengedett, ha azt legalább 4 héttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt befejezték
• 2. KOHORT: Azoknál a betegeknél, akik uroteliális karcinóma miatt korábban adjuváns/neoadjuváns kemoterápiában vagy kemosugárzásban részesültek, az utolsó kezelés beadása és a kiújulás időpontja között több mint 12 hónapos kezelésmentes időszak szükséges ahhoz, hogy a metasztázisban kezeletlennek tekintsék. beállítás. A betegek nem részesülhetnek neoadjuváns vagy adjuváns terápiában semmilyen immunonkológiai kezeléssel. Felhívjuk figyelmét, hogy ez a kis betegpopuláció kizárásra kerül

• 3. KOHORT: Szövettani vagy citológiailag igazolt, lokálisan előrehaladott/metasztatikus NSCLC-vel diagnosztizált alanyok EGFR mutációval, amelyről ismert, hogy összefüggésbe hozható az EGFR tirozin kináz gátló (TKI) érzékenységgel (beleértve a G719X-et, a 19-es exon delécióját, az L858R-t, az L861Q-t).

  • Az alanyoknak egy korábbi EGFR TKI-s terápiában kell részesülniük lokálisan előrehaladott/áttétet adó környezetben.
• 3. KOHORT: Az alanyoknak meg kell felelniük az A-nak vagy a B-nek. A) Jóváhagyott első vagy második generációs EGFR TKI-t (pl. erlotinib vagy gefitinib [első generáció] vagy afatinib [második generáció]) kell kapniuk, és tovább kell haladniuk azon, és T790M negatívnak kell lennie jóváhagyott tesztvizsgálattal a tumor biopsziáján a progresszió idején. B) A vizsgálatba való belépéshez a betegnek harmadik generációs TKI Osimertinib-kezelésben kell részesülnie, és előrehaladnia kell ezen a terápián. C) A TKI kell az utolsó terápia. D) A neoadjuváns vagy adjuváns kezelésben részesült korábbi kemoterápia nem tekinthető terápiás vonalnak
• A résztvevőknek az Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) teljesítménystátusza =< 1 (18 éves vagy idősebb felnőttek)
• Számítógépes tomográfiával (CT) vagy mágneses rezonancia képalkotással (MRI) mérhető betegség a RECIST 1.1 kritériumok szerint
• Azok a résztvevők, akiknek stabil agyi áttétje = < 3 cm, helyi beavatkozás (műtét, sugársebészet, kortikoszteroid terápia) vagy egyéb szisztémás terápia klinikai igénye nem szükséges. Az alanyoknak mentesnek kell lenniük a metasztatikus koponyán belüli elváltozásokhoz kapcsolódó neurológiai jelektől és tünetektől, és az első kezelést megelőző 10 napon belül nem volt szükségük szisztémás kortikoszteroid-kezelésre, illetve nem kaphattak ilyen kezelést.
• Minden résztvevőnek szövetet kell leadnia a szűrés során. Vagy formalinnal fixált, paraffinba ágyazott (FFPE) szövetblokk, vagy festetlen tumorszövet metszet, amelyet a beiratkozást megelőző 3 hónapon belül készítettek. A biopsziának kimetszéssel, bemetszéssel, lyukasztó biopsziával, magtűvel vagy sebészeti mintával kell rendelkeznie. A finom tű felszívása elfogadhatatlan a benyújtáshoz. Az olyan csontsérülések biopsziái, amelyek nem tartalmaznak lágyrész-komponenst, szintén elfogadhatatlanok benyújtásra
• Az előzetes palliatív sugárkezelést a vizsgálati kezelés 1. napja előtt legalább 2 héttel be kell fejezni. A résztvevőknek fel kell gyógyulniuk minden sugárzással összefüggő toxicitásból. Megjegyzés: A besugárzott léziók nem használhatók mérhető elváltozásként, hacsak nincs egyértelmű bizonyíték a progresszióra
• A résztvevőknek képesnek és hajlandónak kell lenniük betartani a tanulmányút ütemtervét és a tanulmányi eljárásokat
• Dokumentált bal kamrai ejekciós frakció (LVEF) > 45% standard echokardiogram vagy többszörös felvétel (MUGA) szkennelési teszttel a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 60 napon belül
• Férfiak és nők, 18 éves vagy idősebb
• A fogamzóképes nőknél (WOCBP) negatív szérum- vagy vizelet-terhességi tesztet (minimum 25 NE/L vagy azzal egyenértékű humán koriongonadotropin [HCG] egység) kell a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 24 órán belül.
• A nők nem szoptathatnak
• A fogamzóképes korú nők (WOCBP) kötelesek betartani a fogamzásgátlási módszer(ek)re vonatkozó utasításokat a vizsgálati kezelés alatti kezelés időtartama alatt és a kezelés befejezése után 5 hónapig. A nőknek megfelelő fogamzásgátlási módszert kell alkalmazniuk
• A WOCBP-vel szexuálisan aktív férfiaknak vállalniuk kell, hogy betartják a fogamzásgátlási módszer(ek)re vonatkozó utasításokat a vizsgálati kezelés(ek)kel végzett kezelés időtartama alatt és a kezelés befejezése után 7 hónapig. Ezenkívül a férfi résztvevőknek hajlandónak kell lenniük arra, hogy tartózkodjanak a spermaadástól ez idő alatt. A WOCBP-vel szexuálisan aktív férfiaknak el kell fogadniuk a fogamzásgátlási módszer(ek)re vonatkozó utasításokat
• Az azoospermikus hímek mentesülnek a fogamzásgátló követelmények alól. Azok a WOCBP-k, akik folyamatosan nem heteroszexuálisan aktívak, szintén mentesülnek a fogamzásgátlási követelmények alól, és továbbra is alá kell vetniük magukat az ebben a részben leírt terhességi tesztnek.

Kizárási kritériumok:

• Aktív agyi metasztázisok vagy leptomeningeális metasztázisok. Az agyi metasztázisokkal rendelkező résztvevők akkor jogosultak a kezelésre, ha kezelték őket, és a kezelés befejezése után legalább 4 hétig és a vizsgálati kezelés első adagja beadása előtt 28 napon belül nincs MRI-vizsgálat a progresszióra. Szintén nem szükséges a szisztémás kortikoszteroidok immunszuppresszív dózisa (>10 mg/nap prednizon egyenérték) legalább 2 hétig a vizsgálati kezelés beadása előtt. A görcsoldó szerek stabil dózisa megengedett. A központi idegrendszeri (CNS) metasztázisok kezelése magában foglalhatja a sztereotaktikus sugársebészetet (pl. GammaKnife, CyberKnife vagy ezzel egyenértékű) vagy idegsebészeti reszekció. Azok a betegek, akik teljes agyi sugárkezelésben részesültek, nem jogosultak
• Intersticiális tüdőbetegségben szenvedő alanyok, amelyek tüneti jellegűek, vagy zavarhatják a gyógyszerrel összefüggő feltételezett tüdőtoxicitás kimutatását vagy kezelését
• Az uvealis és a nyálkahártya melanoma kizárt
• Minden olyan állapot, beleértve az orvosi, érzelmi, pszichiátriai vagy logisztikai állapotot, amely a vizsgáló véleménye szerint kizárná a beteget a protokoll betartásában, vagy növelné a vizsgálatban való részvétellel vagy a vizsgálati gyógyszer adásával kapcsolatos kockázatot, vagy zavarná a biztonsági eredmények értelmezését. (pl. hasmenéssel vagy akut divertikulitisszel társuló állapot)
• Korábban az elmúlt 3 évben aktív rosszindulatú daganatok, kivéve a helyileg gyógyítható daganatokat, amelyek látszólag gyógyultak, mint például a bazális vagy laphámsejtes bőrrák, a felületes húgyhólyagrák vagy a prosztata, méhnyak vagy emlő in situ karcinóma
• Aktív, ismert vagy gyanított autoimmun betegségben szenvedők. I-es típusú diabetes mellitusban, csak hormonpótlást igénylő hypothyreosisban, szisztémás kezelést nem igénylő bőrbetegségben (pl. vitiligo, pikkelysömör vagy alopecia) vagy külső kiváltó ok hiányában várhatóan nem kiújuló állapotú résztvevők jelentkezhetnek.
• Azok a résztvevők, akik szisztémás kezelést igényelnek kortikoszteroidokkal (> 10 mg napi prednizon egyenérték) vagy más immunszuppresszív gyógyszerekkel az 1. hét kezdetétől számított 14 napon belül. Aktív autoimmun betegség hiányában megengedettek az inhalációs vagy helyi szteroidok, valamint a napi 10 mg prednizon-egyenérték feletti mellékvese-pótló szteroid dózisok.
• Szerv- vagy szövetátültetés a kórtörténetben, amely immunszuppresszív szerek szisztémás alkalmazását igényli
• Aktív fertőzés, amely szisztémás kezelést igényel az 1. hét előtti 14 napon belül 1. nap

• Ismert szívtörténet, beleértve:

  • Instabil vagy súlyosbodó szívbetegség a kórtörténetben a szűrést megelőző 12 hónapban, beleértve, de nem kizárólagosan a következőket:

    • Instabil angina vagy miokardiális infarktus
    • Átmeneti ischaemiás roham (TIA)/cerebrovascularis baleset (CVA)
    • Pangásos szívelégtelenség (New York Heart Association [NYHA] III. vagy IV. osztály)
    • Nem kontrollált, klinikailag jelentős aritmiák
• Ismert, hogy a kórelőzményben pozitív teszt a humán immundeficiencia vírusra (HIV) vagy ismert szerzett immunhiányos szindrómára (AIDS). MEGJEGYZÉS: A HIV-tesztet olyan helyeken kell elvégezni, ahol helyileg kötelező
• Vizsgálati szer vagy vizsgálati eszköz használata a vizsgált gyógyszer első adagjának beadása előtt 28 napon belül
• Azok a résztvevők, akik az első kezelést megelőző 30 napon belül élő/gyengített vakcinát kaptak
• Előzetes kezelés anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 vagy anti-CTLA-4 antitesttel, vagy bármely más antitesttel vagy gyógyszerrel, amely kifejezetten a T-sejt-kostimulációt vagy az ellenőrzőpont útvonalakat célozza meg, kivéve adjuváns szándékkal történő kezelésről
• Azok a résztvevők, akiknek a kórtörténetében életveszélyes toxicitás szerepel korábbi immunterápiával kapcsolatban (pl. anti-CTLA-4 vagy anti-PD-1/PD-L1 kezelés, vagy bármely más antitest vagy gyógyszer, amely specifikusan a T-sejt-kostimulációt vagy az immunellenőrzési útvonalakat célozza meg), kivéve azokat, amelyek szokásos ellenintézkedésekkel (pl. hormonpótlás mellékvese krízis után)
• Kezelés botanikai készítményekkel (pl. gyógynövény-kiegészítőkkel vagy hagyományos kínai gyógyszerekkel), amelyek általános egészségi állapot támogatására vagy a vizsgált betegség kezelésére szolgálnak a vizsgálati kezelés megkezdése előtt 2 héten belül
• Teljes vérsejt (WBC) < 2000/uL (nem transzfundálható a vizsgálati kezelés megkezdését követő 14 napon belül)
• Neutrophilek < 1500/uL (nem transzfundálható a vizsgálati kezelés megkezdését követő 14 napon belül)
• Vérlemezkék < 100 000/uL (nem transzfundálható a vizsgálati kezelés megkezdését követő 14 napon belül)
• Hemoglobin < 9,0 g/dl (nem transzfundálható a vizsgálati kezelés megkezdését követő 14 napon belül)
• A szérum kreatinin > 1,5-szerese a normál felső határának (ULN), kivéve, ha a kreatinin clearance >= 40 ml/perc (a Cockcroft-Gault képlet alapján mérve vagy kiszámítva)
• Aszpartát-aminotranszferáz (AST)/alanin-aminotranszferáz (ALT): > 3,0 x ULN
• Összes bilirubin > 1,5 x ULN (kivéve a Gilbert-szindrómás résztvevőket, akiknek a teljes bilirubin szintje < 3,0 x ULN)
• Bármilyen pozitív teszteredmény hepatitis B vírusra vagy hepatitis C vírusra, amely vírus jelenlétét jelzi, pl. hepatitis B felületi antigén (HBsAg, Australia antigén) pozitív, vagy hepatitis C antitest (anti-hepatitis C vírus [HCV]) pozitív (kivéve, ha HCV -ribonukleinsav [RNS] negatív)
• Az anamnézisben szereplő allergia vagy túlérzékenység a vizsgált gyógyszer összetevőire
• Bármely monoklonális antitesttel szembeni súlyos túlérzékenységi reakció anamnézisében
• Ismert túlérzékenység tocilizumabbal, ipilimumabbal vagy nivolumabbal
• Önkéntelenül bebörtönzött foglyok vagy résztvevők. (Megjegyzés: bizonyos különleges körülmények között a bebörtönzött személyt be lehet vonni, vagy megengedhetik, hogy résztvevõként folytassa
• Azok a résztvevők, akiket pszichiátriai vagy fizikai (pl. fertőző betegség) betegség kezelése miatt tartanak fogva