Tocilizumab, Ipilimumab en Nivolumab voor de behandeling van gevorderd melanoom, niet-kleincellige longkanker of urotheelcarcinoom

Inclusiecriteria:

• Deelnemers moeten een door de Institutional Review Board (IRB)/International Electrotechnical Commission (IEC) goedgekeurd schriftelijk geïnformeerd toestemmingsformulier hebben ondertekend en gedateerd in overeenstemming met regelgevende en institutionele richtlijnen. Dit moet worden verkregen voordat protocolgerelateerde procedures worden uitgevoerd die geen deel uitmaken van de normale zorg voor deelnemers
• Deelnemers moeten bereid en in staat zijn om te voldoen aan geplande bezoeken, behandelingsschema's, laboratoriumtests, tumorbiopten en andere vereisten van het onderzoek
• Alle deelnemers met toestemming moeten worden geregistreerd in de institutionele database CORe
• COHORT 1: Histologisch bevestigd stadium III (inoperabel) of stadium IV melanoom, volgens het stadiëringssysteem van de American Joint Committee on Cancer (AJCC) versie 8. Patiënten moeten toestemming geven voor BRAF-testen of een gedocumenteerde BRAF-status hebben volgens de regionaal aanvaardbare V600-mutatiestatustesten. Er zullen twintig biopsiepatiënten worden ingeschreven. Concreet zullen 25 melanoom worden ingeschreven in het expansiecohort. 20 biopsiables omvatten pts in expansiecohorten
• COHORT 1: Heeft nog niet eerder antikankertherapie gekregen voor gevorderd of gemetastaseerd melanoom
• COHORT 1: Niet eerder behandelde deelnemers (d.w.z. geen eerdere systemische antikankertherapie voor inoperabel of gemetastaseerd melanoom) met uitzondering van eerdere adjuvante behandeling voor melanoom met goedgekeurde middelen (bijv. BRAF/MEK-remmers, ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab of interferon). Deelnemers die binnen 6 maanden na voltooiing van de adjuvante behandeling een recidief hebben gehad, komen niet in aanmerking
• COHORT 2: Histologisch of cytologisch gedocumenteerd lokaal gevorderd of transitioneel celcarcinoom van het urotheel inclusief nierbekken, urineleiders, urineblaas of urethra. Patiënten met gemengde histologieën moeten een dominant overgangscelpatroon hebben
• COHORT 2: Rekrutering van urotheelcarcinoom 1e lijns patiënten die niet in aanmerking komen voor cisplatine en die, na overleg met de onderzoeker, ervoor kiezen af ​​te zien van eerstelijns chemotherapie of immunotherapie

• COHORT 2: Behandelingsnaïeve patiënten die niet in aanmerking komen voor cisplatine die chemotherapie weigeren, of behandelingsnaïeve patiënten die niet in aanmerking komen voor cisplatine die voldoen aan ten minste een van de volgende criteria:

  • Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versie (v)5 graad >= 2 audiometrisch gehoorverlies. CTCAE v5 graad >= 2 perifere neuropathie.
  • Ongeschiktheid voor cisplatine gedefinieerd als: glomerulaire filtratiesnelheid (GFR) minder dan 60 en >= 15 ml/min of; chronisch hartfalen (CHF) New York Heart Association (NYHA) klasse III of hoger of; perifere neuropathie graad 2 of hoger of Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) performance status (PS) 2 of hoger of; slechthorendheid graad 2 of hoger.
  • GFR wordt ofwel gemeten met behulp van 24-uurs urine, berekend met behulp van Cockcroft-Gault, of geschat met behulp van de Modification of Diet in Renal Disease (MDRD)-methode van het National Kidney Disease Education Program (NKDEP) (de methode gerapporteerd door MD Anderson Cancer Center [ MDACC] laboratoria)
• COHORT 2: Geen eerdere chemotherapie voor inoperabel lokaal gevorderd of gemetastaseerd urotheelcarcinoom
• COHORT 2: Voorafgaande lokale intravesicale chemotherapie is toegestaan ​​indien voltooid ten minste 4 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
• COHORT 2: Voor patiënten die eerder adjuvante/neoadjuvante chemotherapie of chemoradiatie voor urotheelcarcinoom hebben gekregen, is een behandelingsvrij interval van meer dan 12 maanden tussen de laatste toediening van de behandeling en de datum van recidief vereist om als behandelingsnaïef te worden beschouwd in de gemetastaseerde instelling. Patiënten mogen geen neoadjuvante of adjuvante therapie hebben gekregen met immuno-oncologische regimes. Houd er rekening mee dat deze kleine patiëntenpopulatie wordt uitgesloten

• COHORT 3: Proefpersonen gediagnosticeerd met histologisch of cytologisch bevestigde lokaal gevorderde/gemetastaseerde NSCLC met EGFR-mutatie waarvan bekend is dat deze geassocieerd is met gevoeligheid voor EGFR-tyrosinekinaseremmer (TKI) (waaronder G719X, exon 19-deletie, L858R, L861Q).

  • Proefpersonen moeten één eerdere therapielijn hebben gekregen met een EGFR TKI in de lokaal gevorderde/gemetastaseerde setting
• COHORT 3: Proefpersonen moeten voldoen aan A of B. A) Moet een goedgekeurde eerste of tweede generatie EGFR TKI hebben ontvangen en vooruitgang hebben geboekt (bijv. erlotinib of gefitinib [eerste generatie] of afatinib [tweede generatie]) en moet T790M-negatief zijn door een goedgekeurde testtest op tumorbiopsie op het moment van progressie. B) Patiënt moet TKI Osimertinib van de derde generatie hebben gekregen en vooruitgang hebben geboekt met deze therapie voor deelname aan de studie. C) TKI moet de laatste therapie zijn. D) Voorafgaande chemotherapie ontvangen in de neoadjuvante of adjuvante setting wordt niet beschouwd als een lijn van therapie
• Deelnemers moeten een prestatiestatus van de Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) hebben van =< 1 (volwassenen van 18 jaar of ouder)
• Meetbare ziekte door computertomografie (CT) of magnetische resonantiebeeldvorming (MRI) volgens RECIST 1.1-criteria
• Deelnemers met stabiele hersenmetastasen =< 3 cm, zonder klinische noodzaak voor lokale interventie (chirurgie, radiochirurgie, corticosteroïdtherapie) of andere systemische therapie mogen zich inschrijven. Proefpersonen moeten vrij zijn van neurologische tekenen en symptomen die verband houden met gemetastaseerde intracraniale laesies en mogen geen systemische corticosteroïdtherapie nodig hebben of gekregen hebben binnen 10 dagen voorafgaand aan de eerste behandeling
• Bij alle deelnemers moet weefsel worden ingeleverd tijdens de screening. Ofwel een in formaline gefixeerd, in paraffine ingebed (FFPE) weefselblok of ongekleurde secties van tumorweefsel, verkregen binnen 3 maanden voorafgaand aan inschrijving. Biopsie moet excisie, incisie, ponsbiopsie, kernnaald of chirurgisch monster zijn. Fijne naaldaspiratie is onaanvaardbaar voor onderwerping. Biopsieën van botlaesies die geen wekedelencomponent hebben, zijn ook onaanvaardbaar voor indiening
• Voorafgaande palliatieve radiotherapie moet ten minste 2 weken voorafgaand aan dag 1 van de studiebehandeling zijn voltooid. Deelnemers moeten hersteld zijn van alle stralingsgerelateerde toxiciteiten. Opmerking: bestraalde laesies kunnen niet worden gebruikt als meetbare laesies, tenzij er duidelijk bewijs is van progressie
• Deelnemers moeten zich kunnen en willen houden aan het studiebezoekschema en de studieprocedures
• Een gedocumenteerde linker ventriculaire ejectiefractie (LVEF) > 45% met behulp van standaard echocardiogram of multigated acquisitie (MUGA) scantest binnen 60 dagen voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
• Mannen en vrouwen van 18 jaar of ouder
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben (minimale gevoeligheid 25 IE/L of equivalente eenheden humaan choriongonadotrofine [HCG]) binnen 24 uur voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
• Vrouwen mogen geen borstvoeding geven
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten ermee instemmen de instructies voor anticonceptiemethode(n) op te volgen voor de duur van de behandeling met studiebehandeling en gedurende 5 maanden na voltooiing van de behandeling. Vrouwen dienen geschikte anticonceptiemethode(n) te gebruiken
• Mannen die seksueel actief zijn met WOCBP moeten ermee instemmen de instructies voor anticonceptiemethode(n) op te volgen voor de duur van de behandeling met studiebehandeling(en) en 7 maanden na voltooiing van de behandeling. Bovendien moeten mannelijke deelnemers bereid zijn gedurende deze periode af te zien van spermadonatie. Mannen die seksueel actief zijn met WOCBP moeten ermee instemmen de instructies voor anticonceptiemethode(n) op te volgen
• Azoöspermische mannen zijn vrijgesteld van anticonceptievereisten. WOCBP die continu niet heteroseksueel actief zijn, zijn ook vrijgesteld van anticonceptievereisten en moeten nog steeds een zwangerschapstest ondergaan zoals beschreven in deze sectie

Uitsluitingscriteria:

• Actieve hersenmetastasen of leptomeningeale metastasen. Deelnemers met hersenmetastasen komen in aanmerking als deze zijn behandeld en er geen MRI-bewijs van progressie is gedurende ten minste 4 weken nadat de behandeling is voltooid en binnen 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiebehandeling. Er mogen ook geen immunosuppressieve doses systemische corticosteroïden (> 10 mg/dag prednison-equivalenten) nodig zijn gedurende ten minste 2 weken voorafgaand aan de toediening van de onderzoeksbehandeling. Stabiele dosis anticonvulsiva is toegestaan. De behandeling van metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) kan bestaan ​​uit stereotactische radiochirurgie (bijv. GammaKnife, CyberKnife of gelijkwaardig) of neurochirurgische resectie. Patiënten die volledige hersenbestraling hebben gekregen, komen niet in aanmerking
• Proefpersonen met interstitiële longziekte die symptomatisch is of de detectie of behandeling van vermoedelijke geneesmiddelgerelateerde pulmonale toxiciteit kan verstoren
• Uveaal en mucosaal melanoom zijn uitgesloten
• Elke aandoening, met inbegrip van medische, emotionele, psychiatrische of logistieke omstandigheden die, naar de mening van de onderzoeker, de patiënt ervan zou weerhouden zich aan het protocol te houden of het risico zou verhogen dat gepaard gaat met deelname aan het onderzoek of de toediening van het onderzoeksgeneesmiddel, of de interpretatie van veiligheidsresultaten zou verstoren (bijv. een aandoening geassocieerd met diarree of acute diverticulitis)
• Eerdere maligniteit actief in de afgelopen 3 jaar, behalve voor lokaal geneesbare kankers die schijnbaar zijn genezen, zoals basale of plaveiselcelkanker, oppervlakkige blaaskanker of carcinoma in situ van de prostaat, baarmoederhals of borst
• Deelnemers met een actieve, bekende of vermoede auto-immuunziekte. Deelnemers met diabetes mellitus type I, hypothyreoïdie die alleen hormoonvervanging vereist, huidaandoeningen (zoals vitiligo, psoriasis of alopecia) die geen systemische behandeling vereisen, of aandoeningen die naar verwachting niet zullen terugkeren bij afwezigheid van een externe trigger, mogen zich inschrijven
• Deelnemers met een aandoening die systemische behandeling met ofwel corticosteroïden (> 10 mg dagelijkse prednison-equivalent) of andere immunosuppressiva vereist binnen 14 dagen na het begin van week 1 dag 1. Geïnhaleerde of topische steroïden en bijniervervangende steroïddoses > 10 mg prednison-equivalent per dag zijn toegestaan ​​bij afwezigheid van een actieve auto-immuunziekte
• Geschiedenis van orgaantransplantatie of weefsel dat systemisch gebruik van immuunonderdrukkende middelen vereist
• Actieve infectie die systemische therapie vereist binnen 14 dagen voorafgaand aan week 1 dag 1

• Bekende cardiale geschiedenis, waaronder:

  • Geschiedenis van onstabiele of verslechterende hartziekte in de afgelopen 12 maanden voorafgaand aan de screening, inclusief maar niet beperkt tot het volgende:

    • Onstabiele angina of hartinfarct
    • Voorbijgaande ischemische aanval (TIA)/cerebrovasculair accident (CVA)
    • Congestief hartfalen (New York Heart Association [NYHA] klasse III of IV)
    • Ongecontroleerde klinisch significante aritmieën
• Bekende geschiedenis van positieve test voor humaan immunodeficiëntievirus (HIV) of bekend verworven immunodeficiëntiesyndroom (AIDS). OPMERKING: Testen op HIV moeten worden uitgevoerd op locaties waar dit lokaal verplicht is
• Gebruik van een onderzoeksmiddel of een onderzoekshulpmiddel binnen 28 dagen vóór toediening van de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel
• Deelnemers die binnen 30 dagen voor de eerste behandeling een levend/verzwakt vaccin hebben gekregen
• Voorafgaande behandeling met een anti-PD-1-, anti-PD-L1-, anti-PD-L2- of anti-CTLA-4-antilichaam, of een ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of controlepuntroutes, met uitzondering van behandeling met adjuvante intentie
• Deelnemers met een voorgeschiedenis van levensbedreigende toxiciteit gerelateerd aan eerdere immuuntherapie (bijv. anti-CTLA-4- of anti-PD-1/PD-L1-behandeling of een ander antilichaam of geneesmiddel dat specifiek gericht is op co-stimulatie van T-cellen of immuuncontrolepuntroutes), behalve die waarvan het onwaarschijnlijk is dat ze opnieuw zullen optreden met standaard tegenmaatregelen (bijv. hormoonvervanging na bijniercrisis)
• Behandeling met botanische preparaten (bijv. kruidensupplementen of traditionele Chinese medicijnen) bedoeld voor algemene gezondheidsondersteuning of om de onderzochte ziekte te behandelen binnen 2 weken voorafgaand aan de start van de studiebehandeling
• Volbloedcel (WBC) < 2000/uL (mag niet binnen 14 dagen na aanvang van de studiebehandeling worden getransfundeerd)
• Neutrofielen < 1500/uL (mag niet binnen 14 dagen na aanvang van de studiebehandeling worden getransfundeerd)
• Bloedplaatjes < 100.000/uL (mag niet getransfundeerd worden binnen 14 dagen na aanvang van de studiebehandeling)
• Hemoglobine < 9,0 g/dL (mag niet worden getransfundeerd binnen 14 dagen na aanvang van de studiebehandeling)
• Serumcreatinine > 1,5 x bovengrens van normaal (ULN), tenzij creatinineklaring >= 40 ml/min (gemeten of berekend met de formule van Cockcroft-Gault)
• Aspartaataminotransferase (ASAT)/alanineaminotransferase (ALAT): > 3,0 x ULN
• Totaal bilirubine > 1,5 x ULN (behalve deelnemers met het syndroom van Gilbert die een totaal bilirubinegehalte van < 3,0 x ULN moeten hebben)
• Elk positief testresultaat voor het hepatitis B-virus of het hepatitis C-virus wijst op de aanwezigheid van een virus, bijv. hepatitis B-oppervlakteantigeen (HBsAg, Australisch antigeen) positief, of hepatitis C-antilichaam (anti-hepatitis C-virus [HCV]) positief (behalve als HCV -ribonucleïnezuur [RNA] negatief)
• Geschiedenis van allergie of overgevoeligheid voor het bestuderen van geneesmiddelcomponenten
• Voorgeschiedenis van ernstige overgevoeligheidsreactie op een monoklonaal antilichaam
• Bekende overgevoeligheid voor tocilizumab, ipilimumab of nivolumab
• Gevangenen of deelnemers die onvrijwillig zijn opgesloten. (Opmerking: onder bepaalde specifieke omstandigheden kan een persoon die in de gevangenis heeft gezeten, worden opgenomen of toestemming krijgen om door te gaan als deelnemer
• Deelnemers die gedwongen worden vastgehouden voor behandeling van een psychiatrische of lichamelijke (bijv. infectieziekte) ziekte