Tocilizumab, ipilimumab y nivolumab para el tratamiento del melanoma avanzado, el cáncer de pulmón de células no pequeñas o el carcinoma urotelial

Criterios de inclusión:

• Los participantes deben haber firmado y fechado un formulario de consentimiento informado por escrito aprobado por la Junta de Revisión Institucional (IRB)/Comisión Electrotécnica Internacional (IEC) de acuerdo con las pautas regulatorias e institucionales. Esto debe obtenerse antes de la realización de cualquier procedimiento relacionado con el protocolo que no sea parte de la atención normal del participante.
• Los participantes deben estar dispuestos y ser capaces de cumplir con las visitas programadas, el programa de tratamiento, las pruebas de laboratorio, las biopsias de tumores y otros requisitos del estudio.
• Todos los participantes consentidos deben estar registrados en la base de datos institucional CORe
• COHORTE 1: melanoma en estadio III (no resecable) o estadio IV confirmado histológicamente, según el sistema de estadificación versión 8 del American Joint Committee on Cancer (AJCC). Los pacientes deben dar su consentimiento para la prueba BRAF o tener un estado BRAF documentado según la prueba de estado mutacional V600 aceptable regionalmente. Se inscribirán veinte pacientes biopsiables. Específicamente, se inscribirán 25 melanomas en la cohorte de expansión. 20 biopsiables incluirán pts en cohortes de expansión
• COHORTE 1: No han recibido terapia anticancerígena previa para melanoma avanzado o metastásico
• COHORTE 1: Participantes sin tratamiento previo (es decir, sin terapia anticancerígena sistémica previa para melanoma no resecable o metastásico) con la excepción de tratamiento adyuvante previo para melanoma con agentes aprobados (p. ej., inhibidores de BRAF/MEK, ipilimumab, nivolumab, pembrolizumab o interferón). Los participantes que hayan tenido una recurrencia dentro de los 6 meses posteriores a la finalización del tratamiento adyuvante no son elegibles
• COHORTE 2: Carcinoma de células de transición o localmente avanzado documentado histológica o citológicamente del urotelio que incluye pelvis renal, uréteres, vejiga urinaria o uretra. Los pacientes con histologías mixtas deben tener un patrón de células de transición dominante
• COHORTE 2: Inscripción de pacientes de primera línea con carcinoma urotelial que no son elegibles para cisplatino y que, después de consultar con el investigador, eligen renunciar a la quimioterapia o inmunoterapia de primera línea

• COHORTE 2: Pacientes sin tratamiento previo, pacientes elegibles para cisplatino que rechazan el tratamiento estándar de quimioterapia o pacientes sin tratamiento previo, pacientes no elegibles para cisplatino que cumplen al menos uno de los siguientes criterios:

  • Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) versión (v) 5 grado >= 2 pérdida auditiva audiométrica. CTCAE v5 grado >= 2 neuropatía periférica.
  • Inelegibilidad para cisplatino definida como: Tasa de filtración glomerular (TFG) inferior a 60 y >= 15 ml/min o; insuficiencia cardíaca crónica (ICC) clase III o superior de la New York Heart Association (NYHA) o; neuropatía periférica grado 2 o superior o estado funcional (PS) 2 o superior del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) o; hipoacusia grado 2 o superior.
  • La TFG se mide con orina de 24 horas, se calcula con Cockcroft-Gault o se calcula con el método de Modificación de la dieta en enfermedades renales (MDRD) del Programa Nacional de Educación sobre Enfermedades Renales (NKDEP) (el método informado por el Centro de Cáncer MD Anderson [ MDACC] laboratorios)
• COHORTE 2: Sin quimioterapia previa para el carcinoma urotelial metastásico o localmente avanzado inoperable
• COHORTE 2: Se permite la quimioterapia intravesical local previa si se completó al menos 4 semanas antes del inicio del tratamiento del estudio
• COHORTE 2: Para los pacientes que recibieron quimioterapia adyuvante/neoadyuvante previa o quimiorradiación para el carcinoma urotelial, se requiere un intervalo sin tratamiento de más de 12 meses entre la última administración del tratamiento y la fecha de la recurrencia para que se considere que no han recibido tratamiento previo en el carcinoma urotelial. ajuste. Los pacientes no deben haber recibido terapia neoadyuvante o adyuvante con ningún régimen de inmunooncología. Tenga en cuenta que esta pequeña población de pacientes será excluida

• COHORTE 3: Sujetos diagnosticados con NSCLC localmente avanzado/metastásico confirmado histológica o citológicamente con mutación del EGFR que se sabe que está asociada con la sensibilidad al inhibidor de la tirosina quinasa (TKI) del EGFR (incluido G719X, deleción del exón 19, L858R, L861Q).

  • Los sujetos deben haber recibido una línea de terapia previa con un TKI de EGFR en el entorno localmente avanzado/metastásico
• COHORTE 3: Los sujetos deben cumplir con A o B. A) Deben haber recibido y progresado en un TKI de EGFR aprobado de primera o segunda generación (p. ej., erlotinib o gefitinib [primera generación] o afatinib [segunda generación]) y deben ser T790M negativos por un ensayo de prueba aprobado en la biopsia del tumor en el momento de la progresión. B) El paciente debe haber recibido osimertinib TKI de tercera generación y haber progresado en esta terapia para ingresar al estudio. C) TKI debe ser la última terapia. D) La quimioterapia previa recibida en entornos neoadyuvantes o adyuvantes no se considerará una línea de terapia.
• Los participantes deben tener un estado funcional del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de =< 1 (adultos de 18 años o más)
• Enfermedad medible mediante tomografía computarizada (TC) o resonancia magnética nuclear (RMN) según los criterios RECIST 1.1
• Los participantes con metástasis cerebrales estables = < 3 cm, sin necesidad clínica de intervención local (cirugía, radiocirugía, terapia con corticosteroides) u otra terapia sistémica pueden inscribirse. Los sujetos deben estar libres de signos y síntomas neurológicos relacionados con lesiones intracraneales metastásicas y no deben haber requerido o recibido terapia con corticosteroides sistémicos dentro de los 10 días anteriores al primer tratamiento.
• Todos los participantes deben tener tejido presentado durante la selección. Ya sea un bloque de tejido fijado con formalina e incluido en parafina (FFPE) o secciones de tejido tumoral sin teñir, obtenidas dentro de los 3 meses anteriores a la inscripción. La biopsia debe ser por escisión, incisión, biopsia por sacabocados, aguja gruesa o espécimen quirúrgico. La aspiración con aguja fina es inaceptable para la presentación. Las biopsias de lesiones óseas que no tienen un componente de tejido blando tampoco son aceptables para su presentación.
• La radioterapia paliativa previa debe completarse al menos 2 semanas antes del día 1 del tratamiento del estudio. Los participantes deben haberse recuperado de todas las toxicidades relacionadas con la radiación. Nota: las lesiones radiadas no se pueden usar como lesiones medibles a menos que haya evidencia clara de progresión
• Los participantes deben poder y estar dispuestos a cumplir con el cronograma de la visita del estudio y los procedimientos del estudio.
• Una fracción de eyección del ventrículo izquierdo (LVEF, por sus siglas en inglés) documentada > 45 % usando un ecocardiograma estándar o una prueba de exploración de adquisición multigated (MUGA, por sus siglas en inglés) dentro de los 60 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Hombres y mujeres, mayores de 18 años
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de gonadotropina coriónica humana [HCG]) dentro de las 24 horas anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
• Las mujeres no deben estar amamantando
• Las mujeres en edad fértil (WOCBP, por sus siglas en inglés) deben aceptar seguir las instrucciones de los métodos anticonceptivos durante la duración del tratamiento con el tratamiento del estudio y durante los 5 meses posteriores a la finalización del tratamiento. Las mujeres deben utilizar métodos anticonceptivos adecuados
• Los hombres que son sexualmente activos con WOCBP deben aceptar seguir las instrucciones de los métodos anticonceptivos durante la duración del tratamiento con los tratamientos del estudio y 7 meses después de la finalización del tratamiento. Además, los participantes masculinos deben estar dispuestos a abstenerse de donar esperma durante este tiempo. Los hombres que son sexualmente activos con WOCBP deben estar de acuerdo en seguir las instrucciones de los métodos anticonceptivos
• Los varones azoospérmicos están exentos de los requisitos anticonceptivos. Las mujeres de sexo femenino que no son heterosexualmente activas de manera continua también están exentas de los requisitos de anticoncepción, y aun así deben someterse a pruebas de embarazo como se describe en esta sección.

Criterio de exclusión:

• Metástasis cerebrales activas o metástasis leptomeníngeas. Los participantes con metástasis cerebrales son elegibles si han sido tratados y no hay evidencia de progresión en la resonancia magnética durante al menos 4 semanas después de que se completa el tratamiento y dentro de los 28 días anteriores a la administración de la primera dosis del tratamiento del estudio. Tampoco debe haber requisitos para dosis inmunosupresoras de corticosteroides sistémicos (> 10 mg/día de equivalentes de prednisona) durante al menos 2 semanas antes de la administración del tratamiento del estudio. Se permite una dosis estable de anticonvulsivos. El tratamiento de las metástasis del sistema nervioso central (SNC) puede incluir radiocirugía estereotáctica (p. GammaKnife, CyberKnife o equivalente) o resección neuroquirúrgica. Los pacientes que recibieron radioterapia total del cerebro no son elegibles
• Sujetos con enfermedad pulmonar intersticial que sea sintomática o que pueda interferir con la detección o el tratamiento de la sospecha de toxicidad pulmonar relacionada con el fármaco
• Se excluyen los melanomas uveales y mucosos.
• Cualquier condición médica, emocional, psiquiátrica o logística que, en opinión del investigador, impediría que el paciente se adhiriera al protocolo o aumentaría el riesgo asociado con la participación en el estudio o la administración del fármaco del estudio o interferiría con la interpretación de los resultados de seguridad. (por ejemplo, una condición asociada con diarrea o diverticulitis aguda)
• Neoplasia maligna previa activa en los 3 años anteriores, excepto los cánceres curables localmente que aparentemente se curaron, como el cáncer de piel de células basales o de células escamosas, el cáncer de vejiga superficial o el carcinoma in situ de próstata, cuello uterino o mama.
• Participantes con una enfermedad autoinmune activa, conocida o sospechada. Los participantes con diabetes mellitus tipo I, hipotiroidismo que solo requiere reemplazo hormonal, trastornos de la piel (como vitíligo, psoriasis o alopecia) que no requieren tratamiento sistémico o afecciones que no se espera que recurran en ausencia de un desencadenante externo pueden inscribirse
• Participantes con una afección que requiera tratamiento sistémico con corticosteroides (> 10 mg diarios de equivalente de prednisona) u otros medicamentos inmunosupresores dentro de los 14 días posteriores al inicio de la semana 1, día 1. Los esteroides inhalados o tópicos y las dosis de esteroides de reemplazo suprarrenal > 10 mg diarios equivalentes de prednisona están permitidos en ausencia de enfermedad autoinmune activa
• Antecedentes de trasplante de órganos o tejido que requiere el uso sistémico de agentes inmunosupresores
• Infección activa que requiere terapia sistémica dentro de los 14 días anteriores a la semana 1 día 1

• Antecedentes cardíacos conocidos que incluyen:

  • Historial de enfermedad cardíaca inestable o en deterioro dentro de los 12 meses previos a la selección, incluidos, entre otros, los siguientes:

    • Angina inestable o infarto de miocardio
    • Ataque isquémico transitorio (AIT)/accidente cerebrovascular (ACV)
    • Insuficiencia cardíaca congestiva (clase III o IV de la New York Heart Association [NYHA])
    • Arritmias clínicamente significativas no controladas
• Antecedentes conocidos de prueba positiva para el virus de inmunodeficiencia humana (VIH) o síndrome de inmunodeficiencia adquirida (SIDA) conocido. NOTA: Las pruebas de detección del VIH se deben realizar en sitios donde se exija localmente.
• Uso de un agente en investigación o un dispositivo en investigación dentro de los 28 días anteriores a la administración de la primera dosis del fármaco del estudio
• Participantes que hayan recibido una vacuna viva/atenuada dentro de los 30 días antes del primer tratamiento
• Tratamiento previo con un anticuerpo anti-PD-1, anti-PD-L1, anti-PD-L2 o anti-CTLA-4, o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de puntos de control con la excepción de tratamiento con intención adyuvante
• Participantes con antecedentes de toxicidad potencialmente mortal relacionada con inmunoterapia previa (p. tratamiento anti-CTLA-4 o anti-PD-1/PD-L1 o cualquier otro anticuerpo o fármaco dirigido específicamente a la coestimulación de células T o vías de puntos de control inmunitarios), excepto aquellos que es poco probable que vuelvan a ocurrir con contramedidas estándar (p. reemplazo hormonal después de una crisis suprarrenal)
• Tratamiento con preparaciones botánicas (p. ej., suplementos de hierbas o medicinas tradicionales chinas) destinadas al apoyo de la salud general o para tratar la enfermedad en estudio dentro de las 2 semanas anteriores al inicio del tratamiento del estudio
• Células de sangre completa (WBC) < 2000/uL (no se pueden transfundir dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio)
• Neutrófilos < 1500/uL (no se puede transfundir dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio)
• Plaquetas < 100 000/uL (no se pueden transfundir dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio)
• Hemoglobina < 9,0 g/dL (no se puede transfundir dentro de los 14 días posteriores al inicio del tratamiento del estudio)
• Creatinina sérica > 1,5 x límite superior normal (LSN), a menos que el aclaramiento de creatinina >= 40 ml/min (medido o calculado con la fórmula de Cockcroft-Gault)
• Aspartato aminotransferasa (AST)/alanina aminotransferasa (ALT): > 3,0 x LSN
• Bilirrubina total > 1,5 x ULN (excepto participantes con síndrome de Gilbert que deben tener un nivel de bilirrubina total < 3,0 x ULN)
• Cualquier resultado positivo de la prueba para el virus de la hepatitis B o el virus de la hepatitis C que indique la presencia del virus, p. -ácido ribonucleico [ARN] negativo)
• Antecedentes de alergia o hipersensibilidad a los componentes del fármaco en estudio
• Antecedentes de reacción de hipersensibilidad grave a cualquier anticuerpo monoclonal
• Hipersensibilidad conocida a tocilizumab, ipilimumab o nivolumab
• Prisioneros o participantes que son encarcelados involuntariamente. (Nota: bajo ciertas circunstancias específicas, una persona que ha sido encarcelada puede ser incluida o permitirse que continúe como participante
• Participantes que son detenidos obligatoriamente para el tratamiento de una enfermedad psiquiátrica o física (por ejemplo, una enfermedad infecciosa)