Tocilizumab, ipilimumab i niwolumab w leczeniu zaawansowanego czerniaka, niedrobnokomórkowego raka płuca lub raka urotelialnego

Kryteria przyjęcia:

• Uczestnicy muszą mieć podpisany i opatrzony datą formularz pisemnej świadomej zgody zatwierdzony przez Instytucjonalną Komisję Rewizyjną (IRB)/Międzynarodową Komisję Elektrotechniczną (IEC) zgodnie z wytycznymi regulacyjnymi i instytucjonalnymi. Należy to uzyskać przed wykonaniem jakichkolwiek procedur związanych z protokołem, które nie są częścią normalnej opieki nad uczestnikiem
• Uczestnicy muszą być chętni i zdolni do przestrzegania zaplanowanych wizyt, harmonogramu leczenia, badań laboratoryjnych, biopsji guza i innych wymagań badania
• Wszyscy uczestnicy, którzy wyrazili na to zgodę, powinni być zarejestrowani w instytucjonalnej bazie danych CORe
• KOHORT 1: Potwierdzony histologicznie czerniak w III (nieoperacyjny) lub IV stopniu zaawansowania, zgodnie z systemem stopniowania American Joint Committee on Cancer (AJCC) wersja 8. Pacjenci muszą wyrazić zgodę na badanie BRAF lub mieć udokumentowany status BRAF zgodnie z akceptowalnymi regionalnie testami statusu mutacji V600. Zarejestrowanych zostanie dwudziestu pacjentów nadających się do biopsji. Konkretnie, 25 czerniaków zostanie włączonych do kohorty rozszerzającej. 20 możliwych do biopsji będzie obejmowało pacjentów w kohortach ekspansji
• KOHORT 1: Nie otrzymywali wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej zaawansowanego czerniaka lub czerniaka z przerzutami
• KOHORT 1: Uczestnicy wcześniej nieleczeni (tj. niestosowani wcześniej ogólnoustrojowej terapii przeciwnowotworowej czerniaka nieoperacyjnego lub z przerzutami) z wyjątkiem wcześniejszego leczenia uzupełniającego czerniaka zatwierdzonymi lekami (np. inhibitorami BRAF/MEK, ipilimumabem, niwolumabem, pembrolizumabem lub interferonem). Uczestnicy, u których doszło do nawrotu w ciągu 6 miesięcy od zakończenia leczenia uzupełniającego, nie kwalifikują się
• KOHORT 2: Potwierdzony histologicznie lub cytologicznie rak miejscowo zaawansowany lub rak z komórek przejściowych nabłonka dróg moczowych, w tym miedniczek nerkowych, moczowodów, pęcherza moczowego lub cewki moczowej. Pacjenci z mieszaną histologią muszą mieć dominujący wzór komórek przejściowych
• KOHORT 2: Rekrutacja pacjentów z rakiem urotelialnym pierwszego rzutu, którzy nie kwalifikują się do leczenia cisplatyną i którzy po konsultacji z badaczem zdecydują się zrezygnować z chemioterapii pierwszego rzutu lub immunoterapii

• KOHORT 2: Nieleczeni wcześniej pacjenci kwalifikujący się do leczenia cisplatyną, którzy odmówili standardowej opieki w ramach chemioterapii lub nieleczeni pacjenci kwalifikujący się do leczenia cisplatyną, którzy spełniają co najmniej jedno z następujących kryteriów:

  • Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE) wersja (v)5 stopień >= 2 audiometryczny ubytek słuchu. CTCAE v5 stopień >= 2 neuropatia obwodowa.
  • Niekwalifikowalność cisplatyny zdefiniowana jako: Współczynnik przesączania kłębuszkowego (GFR) mniejszy niż 60 i >= 15 ml/min lub; przewlekła niewydolność serca (CHF) klasy III lub wyższej według New York Heart Association (NYHA) lub; neuropatia obwodowa stopnia 2 lub wyższego lub stopień sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 2 lub wyższy lub; upośledzenie słuchu stopnia 2 lub wyższego.
  • GFR jest mierzony za pomocą 24-godzinnego moczu, obliczany za pomocą Cockcrofta-Gaulta lub szacowany za pomocą metody Modification of Diet in Renal Disease (MDRD) z National Kidney Disease Education Program (NKDEP) (metoda opisana przez MD Anderson Cancer Center [ laboratoria MDACC)
• KOHORT 2: Brak wcześniejszej chemioterapii nieoperacyjnego miejscowo zaawansowanego lub przerzutowego raka urotelialnego
• KOHORT 2: Dozwolona jest wcześniejsza miejscowa chemioterapia dopęcherzowa, jeśli została zakończona co najmniej 4 tygodnie przed rozpoczęciem badanego leczenia
• KOHORT 2: W przypadku pacjentów, którzy otrzymali wcześniej chemioterapię adjuwantową/neoadiuwantową lub chemio-radioterapię z powodu raka urotelialnego, wymagana jest przerwa w leczeniu wynosząca ponad 12 miesięcy między ostatnim podaniem leku a datą nawrotu, aby uznać je za wcześniej nieleczone w przypadku raka z przerzutami ustawienie. Pacjenci nie mogli otrzymywać leczenia neoadiuwantowego ani adjuwantowego z żadnymi schematami immunoonkologicznymi. Należy pamiętać, że ta niewielka populacja pacjentów zostanie wykluczona

• KOHORT 3: Osoby, u których zdiagnozowano histologicznie lub cytologicznie potwierdzonego miejscowo zaawansowanego/przerzutowego NSCLC z mutacją EGFR, o której wiadomo, że jest związana z wrażliwością na inhibitor kinazy tyrozynowej (TKI) EGFR (w tym G719X, delecja eksonu 19, L858R, L861Q).

  • Pacjenci musieli przejść wcześniej jedną linię terapii TKI EGFR w leczeniu miejscowo zaawansowanego/przerzutowego
• KOHORT 3: Pacjenci muszą spełniać kryteria A lub B. A) Musi otrzymać i mieć progresję po zatwierdzonym TKI EGFR pierwszej lub drugiej generacji (np. erlotynib lub gefitynib [pierwsza generacja] lub afatynib [druga generacja]) i musi mieć ujemny wynik testu T790M przez zatwierdzony test testowy z biopsji guza w czasie progresji. B) Aby móc przystąpić do badania, pacjent musiał otrzymywać TKI ozymertynib trzeciej generacji i mieć postęp w tej terapii. C) TKI musi być ostatnią terapią. D) Wcześniejsza chemioterapia otrzymana w trybie neoadjuwantowym lub adjuwantowym nie będzie traktowana jako linia terapii
• Uczestnicy muszą mieć status sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) =< 1 (dorośli w wieku 18 lat lub starsi)
• Mierzalna choroba za pomocą tomografii komputerowej (CT) lub rezonansu magnetycznego (MRI) zgodnie z kryteriami RECIST 1.1
• Dopuszczeni są uczestnicy ze stabilnymi przerzutami do mózgu =< 3 cm, bez klinicznych wymagań interwencji miejscowej (chirurgia, radiochirurgia, kortykosteroidoterapia) lub innej terapii ogólnoustrojowej. Pacjenci muszą być wolni od neurologicznych objawów przedmiotowych i podmiotowych związanych z przerzutowymi zmianami wewnątrzczaszkowymi i nie mogą wymagać ani otrzymywać ogólnoustrojowej terapii kortykosteroidami w ciągu 10 dni przed pierwszym leczeniem
• Wszyscy uczestnicy muszą mieć przedłożoną tkankę podczas badania przesiewowego. Blok tkankowy utrwalony w formalinie i zatopiony w parafinie (FFPE) lub niebarwione skrawki tkanki guza, uzyskane w ciągu 3 miesięcy przed włączeniem do badania. Biopsja powinna być biopsją wycinającą, nacinającą, punktową, gruboigłową lub materiałem chirurgicznym. Aspiracja cienkoigłowa jest niedopuszczalna do poddania się. Biopsje zmian kostnych, które nie zawierają tkanki miękkiej, są również niedopuszczalne do przedłożenia
• Wcześniejsza radioterapia paliatywna musi zostać zakończona co najmniej 2 tygodnie przed pierwszym dniem leczenia w ramach badania. Uczestnicy muszą wyleczyć się ze wszystkich toksyczności związanych z promieniowaniem. Uwaga: zmian promieniowanych nie można traktować jako zmian mierzalnych, chyba że istnieją wyraźne dowody na progresję
• Uczestnicy muszą być zdolni i chętni do przestrzegania harmonogramu wizyt studyjnych i procedur badawczych
• Udokumentowana frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) > 45% przy użyciu standardowego badania echokardiograficznego lub wielobramkowego badania skanującego (MUGA) w ciągu 60 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Mężczyźni i kobiety w wieku od 18 lat
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 IU/l lub równoważne jednostki ludzkiej gonadotropiny kosmówkowej [HCG]) w ciągu 24 godzin przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Kobiety nie mogą karmić piersią
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji dotyczących metod antykoncepcji przez cały okres leczenia badanym lekiem i przez 5 miesięcy po zakończeniu leczenia. Kobiety powinny stosować odpowiednią metodę antykoncepcji
• Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji dotyczących metod antykoncepcji przez cały okres leczenia badanym lekiem i 7 miesięcy po zakończeniu leczenia. Ponadto uczestnicy płci męskiej muszą być gotowi powstrzymać się od dawstwa nasienia w tym czasie. Mężczyźni aktywni seksualnie z WOCBP muszą wyrazić zgodę na przestrzeganie instrukcji dotyczących metod antykoncepcji
• Samce z azoospermią są zwolnione z obowiązku stosowania środków antykoncepcyjnych. WOCBP, które stale nie są aktywne heteroseksualnie, są również zwolnione z wymogu antykoncepcji i nadal muszą przejść testy ciążowe, jak opisano w tej sekcji

Kryteria wyłączenia:

• Aktywne przerzuty do mózgu lub przerzuty do opon mózgowo-rdzeniowych. Uczestnicy z przerzutami do mózgu kwalifikują się, jeśli byli leczeni i nie ma dowodu progresji za pomocą rezonansu magnetycznego przez co najmniej 4 tygodnie po zakończeniu leczenia i w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku. Nie może być również wymagane stosowanie immunosupresyjnych dawek ogólnoustrojowych kortykosteroidów (> 10 mg/dzień równoważnych prednizonowi) przez co najmniej 2 tygodnie przed podaniem badanego leku. Dozwolona jest stała dawka leków przeciwdrgawkowych. Leczenie przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) może obejmować radiochirurgię stereotaktyczną (np. GammaKnife, CyberKnife lub odpowiednik) lub resekcja neurochirurgiczna. Pacjenci, którzy otrzymali radioterapię całego mózgu, nie kwalifikują się
• Pacjenci ze śródmiąższową chorobą płuc, która jest objawowa lub może przeszkadzać w wykrywaniu lub leczeniu podejrzewanej toksyczności płucnej związanej z lekiem
• Wyklucza się czerniaka błony naczyniowej oka i błony śluzowej
• Każdy stan, w tym medyczny, emocjonalny, psychiatryczny lub logistyczny, który w opinii badacza uniemożliwiłby pacjentowi przestrzeganie protokołu lub zwiększyłby ryzyko związane z udziałem w badaniu lub podawaniem badanego leku lub zakłóciłby interpretację wyników dotyczących bezpieczeństwa (np. stan związany z biegunką lub ostrym zapaleniem uchyłków)
• Wcześniejszy nowotwór aktywny w ciągu ostatnich 3 lat, z wyjątkiem raków miejscowo uleczalnych, które zostały pozornie wyleczone, takich jak rak podstawnokomórkowy lub płaskonabłonkowy skóry, powierzchowny rak pęcherza moczowego lub rak in situ prostaty, szyjki macicy lub piersi
• Uczestnicy z czynną, znaną lub podejrzewaną chorobą autoimmunologiczną. Uczestnicy z cukrzycą typu I, niedoczynnością tarczycy wymagającą jedynie hormonalnej terapii zastępczej, chorobami skóry (takimi jak bielactwo, łuszczyca lub łysienie) niewymagającymi leczenia ogólnoustrojowego lub stanami, które nie spodziewają się nawrotu w przypadku braku zewnętrznego czynnika wyzwalającego, mogą się zapisać
• Uczestnicy ze stanem wymagającym leczenia ogólnoustrojowego kortykosteroidami (> 10 mg na dobę, co odpowiada prednizonowi) lub innymi lekami immunosupresyjnymi w ciągu 14 dni od rozpoczęcia tygodnia 1, dnia 1. Wziewne lub miejscowe steroidy oraz steroidy zastępujące nadnercza w dawkach > 10 mg równoważnika prednizonu na dobę są dozwolone w przypadku braku aktywnej choroby autoimmunologicznej
• Historia przeszczepu narządu lub tkanki, która wymaga ogólnoustrojowego stosowania środków immunosupresyjnych
• Aktywna infekcja wymagająca leczenia ogólnoustrojowego w ciągu 14 dni przed 1. tygodniem 1. dnia

• Znana historia kardiologiczna, w tym:

  • Historia niestabilnej lub pogarszającej się choroby serca w ciągu ostatnich 12 miesięcy przed badaniem przesiewowym, w tym między innymi:

    • Niestabilna dławica piersiowa lub zawał mięśnia sercowego
    • Przemijający atak niedokrwienny (TIA)/incydent naczyniowo-mózgowy (CVA)
    • Zastoinowa niewydolność serca (klasa III lub IV według New York Heart Association [NYHA])
    • Niekontrolowane, istotne klinicznie zaburzenia rytmu
• Znana historia pozytywnego testu na obecność ludzkiego wirusa niedoboru odporności (HIV) lub znanego zespołu nabytego niedoboru odporności (AIDS). UWAGA: Testy na obecność wirusa HIV należy przeprowadzać w miejscach, w których jest to wymagane lokalnie
• Użycie badanego środka lub badanego urządzenia w ciągu 28 dni przed podaniem pierwszej dawki badanego leku
• Uczestnicy, którzy otrzymali żywą / atenuowaną szczepionkę w ciągu 30 dni przed pierwszym podaniem
• Wcześniejsze leczenie przeciwciałem anty-PD-1, anty-PD-L1, anty-PD-L2 lub anty-CTLA-4 lub jakimkolwiek innym przeciwciałem lub lekiem specyficznie ukierunkowanym na kostymulację limfocytów T lub szlak punktów kontrolnych z wyjątkiem leczenia z intencją adjuwantu
• Uczestnicy z historią zagrażającej życiu toksyczności związanej z wcześniejszą terapią immunologiczną (np. leczenie anty-CTLA-4 lub anty-PD-1/PD-L1 lub jakimkolwiek innym przeciwciałem lub lekiem swoiście ukierunkowanym na kostymulację limfocytów T lub szlaki immunologicznego punktu kontrolnego), z wyjątkiem tych, których nawrót jest mało prawdopodobny po zastosowaniu standardowych środków zaradczych (np. hormonalna wymiana po przełomie nadnerczy)
• Leczenie preparatami roślinnymi (np. suplementami ziołowymi lub tradycyjnymi lekami chińskimi) przeznaczonymi do ogólnego wspomagania zdrowia lub leczenia badanej choroby w ciągu 2 tygodni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania
• Krwinka pełna (WBC) < 2000/ul (transfuzja nie może być przetoczona w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania)
• Neutrofile < 1500/ul (transfuzja może nie być możliwa w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania)
• Płytki krwi < 100 000/ul (transfuzja może nie być możliwa w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania)
• Hemoglobina < 9,0 g/dl (transfuzja nie może być przetoczona w ciągu 14 dni od rozpoczęcia leczenia w ramach badania)
• Stężenie kreatyniny w surowicy > 1,5 x górna granica normy (GGN), chyba że klirens kreatyniny >= 40 ml/min (zmierzony lub obliczony przy użyciu wzoru Cockcrofta-Gaulta)
• Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT)/aminotransferaza alaninowa (ALT): > 3,0 x GGN
• Bilirubina całkowita > 1,5 x ULN (z wyjątkiem uczestników z zespołem Gilberta, u których poziom bilirubiny całkowitej musi być < 3,0 x ULN)
• Każdy pozytywny wynik testu na obecność wirusa zapalenia wątroby typu B lub wirusa zapalenia wątroby typu C wskazujący na obecność wirusa, np. antygen powierzchniowy wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAg, antygen australijski) dodatni lub przeciwciała przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C (przeciw wirusowi zapalenia wątroby typu C [HCV]) dodatnie (z wyjątkiem HCV -kwas rybonukleinowy [RNA] ujemny)
• Historia alergii lub nadwrażliwości na badane składniki leku
• Historia ciężkiej reakcji nadwrażliwości na jakiekolwiek przeciwciało monoklonalne
• Znana nadwrażliwość na tocilizumab, ipilimumab lub niwolumab
• Więźniowie lub uczestnicy, którzy zostali uwięzieni niedobrowolnie. (Uwaga: w pewnych szczególnych okolicznościach osoba, która została uwięziona, może zostać włączona lub mieć pozwolenie na dalsze uczestnictwo jako uczestnik
• Uczestnicy przymusowo zatrzymani w celu leczenia choroby psychicznej lub fizycznej (np. choroby zakaźnej)