Une étude évaluant l'innocuité, la pharmacocinétique et l'efficacité précoce d'AVA6000 dans les tumeurs solides

Critères d'inclusion clés :

1. Volonté et capable de donner un consentement éclairé écrit
2. Patients masculins ou féminins, ≥18 ans
3. Confirmation histologique ou cytologique d'un cancer du pancréas localement avancé (non résécable) et/ou métastatique, d'un CCR, d'un NSCLC, d'un SCCHN, d'un sarcome des ovaires, du sein, des tissus mous et d'un cancer de la vessie, qui ont rechuté ou progressé sous traitement SoC ou sont intolérants ou ne se prêtent pas au SoC traitement
4. Dans la phase 1b de l'étude uniquement : au moins 1 lésion, non irradiée auparavant, qui peut être mesurée avec précision au départ comme ≥ 10 mm dans le plus grand diamètre (à l'exception des ganglions lymphatiques, qui doivent avoir un axe court ≥ 15 mm) avec CT ou IRM et qui convient à des mesures répétées précises.
5. Espérance de vie supérieure à 12 semaines, de l'avis de l'investigateur
6. Statut de performance (PS) de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
7. Récupéré de tous les effets toxiques aigus de toute radiothérapie, chimiothérapie ou intervention chirurgicale antérieure (doit être résolu à un grade CTCAE ≤ 1 ou être revenu à la ligne de base, à l'exception de l'alopécie et de la neuropathie périphérique, qui peuvent aller jusqu'au grade CTCAE 2)

8. Fonction hématologique adéquate (s'applique uniquement aux patients ne recevant pas d'anticoagulation thérapeutique ; les patients recevant une anticoagulation thérapeutique doivent recevoir une dose stable) :

   1. Nombre de neutrophiles ≥1,5× 10^9 cellules/L
   2. Hémoglobine ≥9g/dL (avec ou sans soutien transfusionnel)
   3. Numération plaquettaire ≥ 75 000/μL (sans transfusion dans les 2 semaines précédant le cycle 1, jour 1)
   4. Rapport international normalisé (INR) et temps de thromboplastine partielle activée (aPTT) ≤ 1,5 fois la limite supérieure de la normale (LSN)

9. Fonction hépatique adéquate :

   1. Bilirubine totale ≤ 1,5 × LSN (chez les patients atteints du syndrome de Gilbert,
   2. Aspartate aminotransférase (AST) et alanine aminotransférase (ALT) ≤ 2,5 × LSN (chez les patients présentant des métastases hépatiques,
   3. Phosphatase alcaline (ALP)

10. Fonction rénale adéquate :

    une. Créatinine sérique ≤ 1,5 × LSN (chez les patients pour lesquels, selon le jugement de l'investigateur, les taux de créatinine sérique ne reflètent pas adéquatement la fonction rénale, la clairance de la créatinine selon la formule Cockcroft-Gale ≥ 50 mL/min peut être utilisée)

11. Femmes en âge de procréer (WOCBP) et femmes qui ont ≤ 2 ans d'aménorrhée après le début de la ménopause : ont un test de grossesse sérique négatif dans les 7 jours précédant le cycle 1, jour 1

12. Exigences en matière de contraception :

    1. Les patientes en âge de procréer doivent accepter de rester abstinentes (s'abstenir de rapports hétérosexuels) ou d'utiliser une méthode contraceptive très efficace (taux d'échec de l'indice de Pearl
    2. Les patients masculins avec des partenaires féminines en âge de procréer doivent accepter d'utiliser 2 méthodes de contraception acceptables (taux d'échec de l'indice de Pearl

Critères d'exclusion clés :

1. A reçu du trastuzumab dans les 7 mois suivant la perfusion prévue du cycle 1, jour 1 d'AVA6000
2. A reçu une dose totale cumulée d'anthracycline antérieure de> 350 mg / m ^ 2 de chlorhydrate de doxorubicine (ou une dose d'anthracycline équivalente)
3. Métastases du système nerveux central (SNC) cliniquement significatives ou non traitées nécessitant un traitement, tel que déterminé par l'investigateur.
4. A une maladie leptoméningée
5. Tout antécédent d'une autre tumeur maligne active (nécessitant un traitement) (à l'exception de tout carcinome in situ, carcinome cutané non mélanome et cancer de la prostate précoce avec un PSA normal) dans les 2 ans suivant l'entrée à l'étude
6. A une maladie concomitante importante, non contrôlée, qui pourrait affecter le respect du protocole
7. A une hypertension non contrôlée (pression artérielle systolique [PAS]> 150 mmHg et / ou diastolique [PAD]> 100 mm Hg), angor instable, insuffisance cardiaque congestive (New York Heart Association (NYHA) Classe> II), fraction d'éjection ventriculaire gauche ( FEVG)
8. Intervalle QTcF moyen de référence (Fridericia) > 470 msec, obtenu à partir de 3 électrocardiogrammes (ECG). Présente des anomalies cliniquement significatives du rythme, de la conduction ou de la morphologie de l'ECG au repos (par exemple, bloc de branche gauche complet, bloc cardiaque du troisième degré, bloc cardiaque du deuxième degré, intervalle PR> 250 msec). Présente des facteurs qui augmentent le risque d'allongement de l'intervalle QTc ou le risque d'événements arythmiques tels que l'insuffisance cardiaque, l'hypokaliémie, le syndrome du QT long congénital, des antécédents familiaux connus de syndrome du QT long ou une mort subite inexpliquée de moins de 40 ans chez les parents au premier degré ou tout élément concomitant médicament connu pour allonger l'intervalle QT, une bradycardie au repos de base 100 battements/min
9. Infection à VIH connue et non maîtrisée

10. Infection active par l'hépatite B (VHB) ou l'hépatite C (VHC) :

    1. Test positif de l'antigène de surface de l'hépatite B (HBsAG) lors du dépistage. Les patients ayant une infection par le VHB passée ou résolue (définie comme ayant un test HBsAG négatif et un test d'anticorps anti-hépatite B [antiHBc] positif) sont éligibles.
    2. Les patients positifs pour les anticorps du VHC ne sont éligibles que si la PCR est négative pour l'ARN du VHC
11. Infection grave (nécessitant un traitement IV) dans les 21 jours précédant le cycle 1, jour 1, y compris, mais sans s'y limiter, une hospitalisation pour des complications d'infection, une bactériémie ou une pneumonie grave
12. Toute autre maladie active cliniquement significative, dysfonctionnement métabolique, résultat d'examen physique, résultat de laboratoire clinique ou suspicion raisonnable d'une maladie ou d'un état qui contre-indiquerait l'utilisation d'un médicament expérimental de l'avis de l'investigateur.
13. Chirurgie majeure dans les 21 jours précédant le cycle 1, jour 1 (à l'exclusion des biopsies) ou anticipe la nécessité d'une chirurgie majeure pendant le traitement à l'étude
14. Souffre de démence ou d'un état mental altéré qui, de l'avis de l'investigateur, empêcherait de fournir un consentement éclairé
15. Femme enceinte ou allaitante
16. Hypersensibilité connue à l'un des composants d'AVA6000 ou à tout excipient lié au produit
17. A reçu une thérapie expérimentale antérieure (définie comme un traitement pour lequel il n'y a pas d'indication approuvée par l'autorité de réglementation) dans les 21 ou 42 jours suivant le cycle 1 jour 1, pour les thérapies expérimentales à petites molécules et biologiques, respectivement.

18. A reçu tout traitement anticancéreux approuvé, y compris la chimiothérapie ou l'hormonothérapie, dans les 28 jours précédant le cycle 1, jour 1, avec les exceptions suivantes :

    1. Traitement hormonal substitutif ou contraceptifs oraux
    2. Inhibiteurs de la tyrosine kinase (ITK) qui ont été arrêtés plus de 7 jours avant le cycle 1, jour 1
19. Est prévu pour le traitement à l'étude ou a reçu dans les 21 jours précédant le cycle 1, jour 1 : du millepertuis, tout inhibiteur ou inducteur puissant du CYP3A4, du CYP2D6, de l'indice thérapeutique étroit CYP1A2, du CYP2B6 ou de la glycoprotéine P (PGP) ̧ ou tout inhibiteur modéré de l'OATP1B3 (y compris les statines)
20. A reçu un médicament immunosuppresseur systémique (pour toute indication) à des doses > 10 mg de prednisolone (ou équivalent) dans les 28 jours précédant le cycle 1, jour 1.
21. A reçu une radiothérapie dans les 28 jours précédant le cycle 1, jour 1, à l'exception de la radiothérapie palliative de terrain limitée. Les patients ayant reçu une radiothérapie antérieure ou concomitante de la région médiastinale sont également exclus.