Eine Studie zur Bewertung der Sicherheit, Pharmakokinetik und frühen Wirksamkeit von AVA6000 bei soliden Tumoren

Wichtige Einschlusskriterien:

1. Bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben
2. Männliche oder weibliche Patienten im Alter von ≥ 18 Jahren
3. Histologische oder zytologische Bestätigung eines lokal fortgeschrittenen (nicht resezierbaren) und/oder metastasierten Pankreas-, CRC-, NSCLC-, SCCHN-, Eierstock-, Brust-, Weichteilsarkoms und Blasenkrebs, die unter SoC-Behandlung entweder rezidiviert oder fortgeschritten sind oder SoC intolerant oder nicht benennbar sind Behandlung
4. Nur im Phase-1b-Teil der Studie: Mindestens 1 zuvor nicht bestrahlte Läsion, die zu Studienbeginn mit CT oder mit ≥ 10 mm im größten Durchmesser (außer Lymphknoten, die eine kurze Achse ≥ 15 mm haben müssen) genau gemessen werden kann MRT-Scan und das ist für genaue wiederholte Messungen geeignet.
5. Lebenserwartung von mehr als 12 Wochen nach Meinung des Prüfarztes
6. Leistungsstatus (PS) der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1
7. Genesung von allen akuten toxischen Wirkungen einer früheren Strahlentherapie, Chemotherapie oder eines chirurgischen Eingriffs (muss auf CTCAE-Grad ≤ 1 abgeklungen oder zum Ausgangswert zurückgekehrt sein, mit Ausnahme von Alopezie und peripherer Neuropathie, die bis zu CTCAE-Grad 2 sein können)

8. Angemessene hämatologische Funktion (gilt nur für Patienten, die keine therapeutische Antikoagulation erhalten; Patienten, die eine therapeutische Antikoagulation erhalten, sollten eine stabile Dosis erhalten):

   1. Neutrophilenzahl von ≥1,5× 10^9 Zellen/L
   2. Hämoglobin ≥9 g/dL (mit oder ohne Transfusionsunterstützung)
   3. Thrombozytenzahl von ≥75.000/μl (ohne Transfusion innerhalb von 2 Wochen vor Zyklus 1, Tag 1)
   4. International Normalized Ratio (INR) und aktivierte partielle Thromboplastinzeit (aPTT) ≤ 1,5-fache Obergrenze des Normalwerts (ULN)

9. Ausreichende Leberfunktion:

   1. Gesamtbilirubin ≤ 1,5 × ULN (bei Patienten mit Gilbert-Syndrom,
   2. Aspartat-Aminotransferase (AST) und Alanin-Aminotransferase (ALT) ≤ 2,5 × ULN (bei Patienten mit Lebermetastasen,
   3. Alkalische Phosphatase (ALP)

10. Ausreichende Nierenfunktion:

    a. Serumkreatinin ≤ 1,5 × ULN (bei Patienten, bei denen nach Einschätzung des Prüfarztes die Serumkreatininspiegel die Nierenfunktion nicht angemessen widerspiegeln, kann eine Kreatinin-Clearance nach der Cockcroft-Gale-Formel ≥ 50 ml/min verwendet werden)

11. Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) und Frauen mit ≤ 2 Jahren Amenorrhoe nach Beginn der Menopause: negativer Schwangerschaftstest im Serum innerhalb von 7 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1

12. Anforderungen an die Empfängnisverhütung:

    1. Patientinnen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, abstinent zu bleiben (auf heterosexuellen Verkehr zu verzichten) oder eine hochwirksame Verhütungsmethode anzuwenden (Pearl Index Misserfolgsrate
    2. Männliche Patienten mit Partnerinnen im gebärfähigen Alter müssen zustimmen, 2 akzeptable Verhütungsmethoden anzuwenden (Pearl-Index-Versagensrate

Wichtige Ausschlusskriterien:

1. Trastuzumab innerhalb von 7 Monaten nach der geplanten AVA6000-Infusion in Zyklus 1, Tag 1 erhalten
2. Erhalten einer vorherigen kumulativen Anthracyclin-Gesamtdosis von > 350 mg/m^2 Doxorubicinhydrochlorid (oder einer äquivalenten Anthracyclin-Dosis)
3. Klinisch signifikante oder unbehandelte Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS), die einer Behandlung bedürfen, wie vom Prüfarzt festgestellt.
4. Hat eine leptomeningeale Erkrankung
5. Jede Vorgeschichte einer aktiven (behandlungsbedürftigen) anderen Malignität (mit Ausnahme von In-situ-Karzinomen, Nicht-Melanom-Hautkarzinomen und frühem Prostatakrebs mit normalem PSA) innerhalb von 2 Jahren nach Studieneintritt
6. Hat eine signifikante, unkontrollierte Begleiterkrankung, die die Einhaltung des Protokolls beeinträchtigen könnte
7. Unkontrollierte Hypertonie (systolischer Blutdruck [SBP] >150 mmHg und/oder diastolischer [DBP] >100 mmHg), instabile Angina pectoris, dekompensierte Herzinsuffizienz (New York Heart Association (NYHA) Klasse >II), linksventrikuläre Ejektionsfraktion ( LVEF)
8. Mittleres QTcF-Intervall (Fridericia's) des Screening-Ausgangswerts von > 470 ms, erhalten aus 3 Elektrokardiogrammen (EKGs). Hat klinisch signifikante Anomalien in Rhythmus, Leitung oder Morphologie des Ruhe-EKG (z. B. vollständiger Linksschenkelblock, Herzblock dritten Grades, Herzblock zweiten Grades, PR-Intervall > 250 ms). Hat irgendwelche Faktoren, die das Risiko einer QTc-Verlängerung oder das Risiko von arrhythmischen Ereignissen erhöhen, wie Herzinsuffizienz, Hypokaliämie, angeborenes Long-QT-Syndrom, bekannte Familienanamnese mit Long-QT-Syndrom oder ungeklärter plötzlicher Tod unter 40 Jahren bei Verwandten ersten Grades oder Begleiterscheinungen Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie das QT-Intervall verlängern, ein Basiswert Ruhebradykardie 100 Schläge/min
9. Bekannte unkontrollierte HIV-Infektion

10. Aktive Hepatitis B (HBV)- oder Hepatitis C (HCV)-Infektion:

    1. Positiver Hepatitis-B-Oberflächenantigen (HBsAG)-Test beim Screening. Patienten mit einer vergangenen oder abgeklungenen HBV-Infektion (definiert als negativer HBsAG-Test und positiver Antikörpertest gegen das Hepatitis-B-Core-Antigen [antiHBc]) sind teilnahmeberechtigt.
    2. Patienten, die positiv auf HCV-Antikörper sind, kommen nur in Frage, wenn die PCR für HCV-RNA negativ ist
11. Schwere Infektion (die eine intravenöse Behandlung erfordert) innerhalb von 21 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1, einschließlich, aber nicht beschränkt auf, Krankenhausaufenthalt wegen Komplikationen einer Infektion, Bakteriämie oder schwerer Lungenentzündung
12. Jede andere klinisch signifikante aktive Krankheit, Stoffwechselstörung, Befund einer körperlichen Untersuchung, klinischer Laborbefund oder begründeter Verdacht auf eine Krankheit oder einen Zustand, die nach Meinung des Prüfarztes gegen die Anwendung eines Prüfpräparats sprechen würden.
13. Größere Operation innerhalb von 21 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1 (ausgenommen Biopsien) oder erwartet die Notwendigkeit einer größeren Operation während der Studienbehandlung
14. Hat Demenz oder einen veränderten Geisteszustand, der nach Ansicht des Ermittlers eine Einverständniserklärung ausschließen würde
15. Schwangere oder stillende Frau
16. Bekannte Überempfindlichkeit gegen einen der Bestandteile von AVA6000 oder einen mit dem Produkt verwandten Hilfsstoff
17. Erhaltene vorherige Prüftherapie (definiert als eine Behandlung, für die es keine von der Regulierungsbehörde genehmigte Indikation gibt) innerhalb von 21 oder 42 Tagen nach Zyklus 1, Tag 1, für niedermolekulare bzw. biologische Prüftherapien.

18. Erhalten einer zugelassenen Krebstherapie, einschließlich Chemotherapie oder Hormontherapie, innerhalb von 28 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1, mit den folgenden Ausnahmen:

    1. Hormonersatztherapie oder orale Kontrazeptiva
    2. Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs), die mehr als 7 Tage vor Zyklus 1, Tag 1, abgesetzt wurden
19. Ist für eine Studienbehandlung geplant oder hat innerhalb von 21 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1, Johanniskraut, einen starken Inhibitor oder Induktor von CYP3A4, CYP2D6, CYP1A2, CYP2B6 oder P-Glykoprotein (PGP) mit geringem therapeutischem Index ̧ oder erhalten jeder moderate OATP1B3-Hemmer (einschließlich Statine)
20. Erhaltene systemische immunsuppressive Medikation (für jede Indikation) in Dosen von > 10 mg Prednisolon (oder Äquivalent) innerhalb von 28 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1.
21. Erhaltene Strahlentherapie innerhalb von 28 Tagen vor Zyklus 1, Tag 1, mit Ausnahme der palliativen Strahlentherapie mit begrenztem Feld. Patienten, die zuvor oder gleichzeitig eine Strahlentherapie im mediastinalen Bereich erhalten haben, sind ebenfalls ausgeschlossen.