Badanie oceniające bezpieczeństwo, farmakokinetykę i wczesną skuteczność AVA6000 w guzach litych

Kluczowe kryteria włączenia:

1. Chęć i zdolność do wyrażenia pisemnej świadomej zgody
2. Pacjenci płci męskiej lub żeńskiej w wieku ≥18 lat
3. Histologiczne lub cytologiczne potwierdzenie miejscowo zaawansowanego (nieoperacyjnego) i/lub przerzutowego raka trzustki, raka trzustki, NSCLC, SCCHN, jajnika, piersi, mięsaka tkanek miękkich i raka pęcherza moczowego, u których doszło do nawrotu lub progresji podczas leczenia SoC lub nietolerancji lub braku odpowiedzi na SoC leczenie
4. Tylko w części badania fazy 1b: Co najmniej 1 zmiana, wcześniej nienaświetlana, którą można dokładnie zmierzyć na początku badania jako ≥10 mm w największej średnicy (z wyjątkiem węzłów chłonnych, które muszą mieć krótką oś ≥15 mm) za pomocą tomografii komputerowej lub skan MRI i który jest odpowiedni do dokładnych powtarzanych pomiarów.
5. Oczekiwana długość życia większa niż 12 tygodni, w opinii badacza
6. Status sprawności (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1
7. Ustąpienie wszystkich ostrych skutków toksycznych jakiejkolwiek wcześniejszej radioterapii, chemioterapii lub zabiegu chirurgicznego (musi ustąpić do stopnia ≤1 wg CTCAE lub powrócić do stanu wyjściowego, z wyjątkiem łysienia i neuropatii obwodowej, które mogą osiągnąć stopień 2 wg CTCAE)

8. Prawidłowa czynność hematologiczna (dotyczy tylko pacjentów nieotrzymujących terapeutycznych leków przeciwzakrzepowych; pacjenci otrzymujący terapeutyczne leki przeciwzakrzepowe powinni przyjmować stabilną dawkę):

   1. Liczba neutrofili ≥1,5 × 10^9 komórek/L
   2. Hemoglobina ≥9g/dL (z lub bez wspomagania transfuzji)
   3. Liczba płytek krwi ≥75 000/μl (bez transfuzji w ciągu 2 tygodni przed cyklem 1, dzień 1)
   4. Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) i czas częściowej tromboplastyny ​​po aktywacji (aPTT) ≤1,5-krotność górnej granicy normy (GGN)

9. Odpowiednia czynność wątroby:

   1. bilirubina całkowita ≤1,5 ​​× GGN (u pacjentów z zespołem Gilberta,
   2. Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) ≤2,5 × GGN (u pacjentów z przerzutami do wątroby,
   3. Fosfataza alkaliczna (ALP)

10. Odpowiednia czynność nerek:

    a. Stężenie kreatyniny w surowicy ≤1,5 ​​× GGN (u pacjentów, u których w ocenie badacza stężenie kreatyniny w surowicy nie odzwierciedla odpowiednio czynności nerek, można zastosować klirens kreatyniny wyznaczony wzorem Cockcrofta-Gale'a ≥ 50 ml/min)

11. Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) i kobiety, które nie miały miesiączki ≤ 2 lata po rozpoczęciu menopauzy: mają ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 7 dni przed cyklem 1, dzień 1

12. Wymagania dotyczące antykoncepcji:

    1. Pacjentki w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na zachowanie abstynencji (powstrzymanie się od stosunków heteroseksualnych) lub stosowanie wysoce skutecznej metody antykoncepcji (wskaźnik niepowodzeń w indeksie Pearla
    2. Pacjenci płci męskiej mający partnerki w wieku rozrodczym muszą wyrazić zgodę na stosowanie 2 dopuszczalnych metod antykoncepcji (wskaźnik niepowodzeń według indeksu Pearla

Kluczowe kryteria wykluczenia:

1. Otrzymał trastuzumab w ciągu 7 miesięcy od planowanego cyklu 1, dnia 1 wlewu AVA6000
2. Otrzymał wcześniej całkowitą skumulowaną dawkę antracykliny >350 mg/m^2 chlorowodorku doksorubicyny (lub równoważną dawkę antracykliny)
3. Klinicznie istotne lub nieleczone przerzuty do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) wymagające leczenia, zgodnie z ustaleniami badacza.
4. Ma chorobę opon mózgowo-rdzeniowych
5. Jakakolwiek historia aktywnego (wymagającego leczenia) innego nowotworu złośliwego (z wyjątkiem raka in situ, nieczerniakowego raka skóry i wczesnego raka gruczołu krokowego z prawidłowym PSA) w ciągu 2 lat przed włączeniem do badania
6. Ma istotną, niekontrolowaną, współistniejącą chorobę, która może mieć wpływ na przestrzeganie protokołu
7. Ma niekontrolowane nadciśnienie tętnicze (skurczowe ciśnienie krwi [SBP] >150 mmHg i/lub rozkurczowe [DBP] >100 mmHg), niestabilną dusznicę bolesną, zastoinową niewydolność serca (klasa >II wg NYHA), frakcję wyrzutową lewej komory ( LVEF)
8. Wyjściowy średni odstęp QTcF w badaniu przesiewowym (Fridericia) >470 ms, uzyskany z 3 elektrokardiogramów (EKG). Ma jakiekolwiek klinicznie istotne nieprawidłowości rytmu, przewodzenia lub morfologii spoczynkowego EKG (np. całkowity blok lewej odnogi pęczka Hisa, blok przedsionkowo-komorowy trzeciego stopnia, blok przedsionkowo-komorowy drugiego stopnia, odstęp PR >250 ms). Czy występują czynniki zwiększające ryzyko wydłużenia odstępu QTc lub ryzyko zdarzeń arytmii, takich jak niewydolność serca, hipokaliemia, wrodzony zespół wydłużonego odstępu QT, zespół wydłużonego odstępu QT w wywiadzie rodzinnym lub niewyjaśniona nagła śmierć poniżej 40. leki, o których wiadomo, że wydłużają odstęp QT, wyjściowa spoczynkowa bradykardia 100 uderzeń/min
9. Znane niekontrolowane zakażenie wirusem HIV

10. Aktywne zakażenie wirusem zapalenia wątroby typu B (HBV) lub wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV):

    1. Dodatni wynik testu na obecność antygenu powierzchniowego wirusa zapalenia wątroby typu B (HBsAG) podczas badania przesiewowego. Kwalifikują się pacjenci z przebytym lub uleczonym zakażeniem HBV (zdefiniowanym jako posiadający ujemny wynik testu HBsAG i dodatni wynik testu na obecność przeciwciał przeciwko antygenowi rdzeniowemu wirusa zapalenia wątroby typu B [antyHBc]).
    2. Pacjenci z wynikiem pozytywnym na przeciwciała HCV kwalifikują się tylko wtedy, gdy wynik PCR na obecność RNA HCV jest ujemny
11. Ciężka infekcja (wymagająca leczenia dożylnego) w ciągu 21 dni przed cyklem 1, dzień 1, w tym między innymi hospitalizacja z powodu powikłań infekcji, bakteriemii lub ciężkiego zapalenia płuc
12. Jakakolwiek inna klinicznie istotna aktywna choroba, dysfunkcja metaboliczna, wynik badania fizykalnego, wynik badań laboratoryjnych lub uzasadnione podejrzenie choroby lub stanu, który w opinii badacza stanowiłby przeciwwskazanie do stosowania badanego leku.
13. Poważna operacja w ciągu 21 dni przed cyklem 1, dzień 1 (z wyłączeniem biopsji) lub przewiduje konieczność przeprowadzenia poważnej operacji podczas leczenia w ramach badania
14. Ma otępienie lub zmieniony stan psychiczny, który w opinii badacza wykluczałby wyrażenie świadomej zgody
15. Kobieta w ciąży lub karmiąca piersią
16. Znana nadwrażliwość na którykolwiek ze składników AVA6000 lub jakąkolwiek substancję pomocniczą związaną z produktem
17. Otrzymano wcześniej terapię eksperymentalną (zdefiniowaną jako leczenie, dla którego nie ma wskazania zatwierdzonego przez organ regulacyjny) w ciągu 21 lub 42 dni od dnia 1. cyklu 1, odpowiednio dla eksperymentalnych terapii małocząsteczkowych i biologicznych.

18. Otrzymał jakąkolwiek zatwierdzoną terapię przeciwnowotworową, w tym chemioterapię lub terapię hormonalną, w ciągu 28 dni przed cyklem 1, dzień 1, z następującymi wyjątkami:

    1. Hormonalna terapia zastępcza lub doustne środki antykoncepcyjne
    2. Inhibitory kinazy tyrozynowej (TKI), które zostały odstawione więcej niż 7 dni przed cyklem 1, dzień 1
19. Jest planowany jako badany lek lub otrzymał w ciągu 21 dni przed cyklem 1, dnia 1: ziele dziurawca, jakikolwiek silny inhibitor lub induktor CYP3A4, CYP2D6, CYP1A2, CYP2B6 o wąskim indeksie terapeutycznym lub glikoproteinę P (PGP) ̧ lub dowolny umiarkowany inhibitor OATP1B3 (zawiera statyny)
20. Otrzymał ogólnoustrojowy lek immunosupresyjny (z dowolnego wskazania) w dawkach >10 mg prednizolonu (lub równoważnego) w ciągu 28 dni przed cyklem 1, dzień 1.
21. Otrzymał radioterapię w ciągu 28 dni przed cyklem 1, dzień 1, z wyjątkiem radioterapii paliatywnej w ograniczonym zakresie. Wykluczeni są również pacjenci, którzy otrzymali wcześniej lub równocześnie radioterapię okolicy śródpiersia.