Uno studio che valuta la sicurezza, la farmacocinetica e l'efficacia precoce di AVA6000 nei tumori solidi

Criteri chiave di inclusione:

1. Disposto e in grado di fornire un consenso informato scritto
2. Pazienti di sesso maschile o femminile, ≥18 anni di età
3. Conferma istologica o citologica di un carcinoma pancreatico localmente avanzato (non resecabile) e/o metastatico, CRC, NSCLC, SCCHN, ovarico, mammario, sarcoma dei tessuti molli e della vescica, che hanno avuto una recidiva o sono progrediti durante il trattamento SoC o sono intolleranti o non suscettibili a SoC trattamento
4. Solo nella parte dello studio di fase 1b: almeno 1 lesione, non precedentemente irradiata, che può essere accuratamente misurata al basale come ≥10 mm nel diametro maggiore (eccetto i linfonodi, che devono avere un asse corto ≥15 mm) con TC o Scansione MRI e adatta per misurazioni ripetute accurate.
5. Aspettativa di vita superiore a 12 settimane, secondo il parere dell'investigatore
6. Performance status (PS) dell'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) di 0 o 1
7. Recupero da tutti gli effetti tossici acuti di qualsiasi precedente radioterapia, chemioterapia o procedura chirurgica (deve essersi risolto al grado CTCAE ≤1 o essere tornato al basale, ad eccezione dell'alopecia e della neuropatia periferica, che possono raggiungere il grado CTCAE 2)

8. Adeguata funzione ematologica (si applica solo ai pazienti che non ricevono anticoagulanti terapeutici; i pazienti che ricevono anticoagulanti terapeutici devono assumere una dose stabile):

   1. Conta dei neutrofili ≥1,5× 10^9 cellule/L
   2. Emoglobina ≥9g/dL (con o senza supporto trasfusionale)
   3. Conta piastrinica ≥75.000/μL (senza trasfusione entro 2 settimane prima del Ciclo 1, Giorno 1)
   4. Rapporto internazionale normalizzato (INR) e tempo di tromboplastina parziale attivata (aPTT) ≤1,5 ​​volte il limite superiore della norma (ULN)

9. Funzionalità epatica adeguata:

   1. Bilirubina totale ≤1,5 ​​× ULN (nei pazienti con sindrome di Gilbert,
   2. Aspartato aminotransferasi (AST) e alanina aminotransferasi (ALT) ≤2,5 × ULN (nei pazienti con metastasi epatiche,
   3. Fosfatasi alcalina (ALP)

10. Funzionalità renale adeguata:

    un. Creatinina sierica ≤1,5 ​​× ULN (nei pazienti per i quali, a giudizio dello sperimentatore, i livelli di creatinina sierica non riflettono adeguatamente la funzione renale, può essere utilizzata la clearance della creatinina secondo la formula di Cockcroft-Gale ≥ 50 mL/min)

11. Donne in età fertile (WOCBP) e donne che hanno ≤ 2 anni di amenorrea dopo l'inizio della menopausa: hanno un test di gravidanza su siero negativo entro 7 giorni prima del Ciclo 1, Giorno 1

12. Requisiti per la contraccezione:

    1. Le pazienti di sesso femminile in età fertile devono accettare di rimanere astinenti (astenersi da rapporti eterosessuali) o utilizzare un metodo contraccettivo altamente efficace (tasso di fallimento del Pearl Index
    2. I pazienti di sesso maschile con partner di sesso femminile in età fertile devono accettare di utilizzare 2 metodi contraccettivi accettabili (tasso di fallimento del Pearl Index

Criteri chiave di esclusione:

1. Ricevuto trastuzumab entro 7 mesi dall'infusione pianificata del Ciclo 1, Giorno 1 di AVA6000
2. Ricevuta una precedente dose cumulativa totale di antraciclina >350 mg/m^2 di doxorubicina cloridrato (o dose equivalente di antraciclina)
3. Metastasi del sistema nervoso centrale (SNC) clinicamente significative o non trattate che richiedono un trattamento, come determinato dallo sperimentatore.
4. Ha una malattia leptomeningea
5. Qualsiasi storia di un altro tumore maligno attivo (che richieda un trattamento) (ad eccezione di qualsiasi carcinoma in situ, carcinoma cutaneo non melanoma e carcinoma prostatico in fase iniziale con un PSA normale) entro 2 anni dall'ingresso nello studio
6. Ha una malattia concomitante significativa, incontrollata, che potrebbe influire sulla conformità con il protocollo
7. Ha ipertensione incontrollata (pressione arteriosa sistolica [SBP] >150 mmHg e/o diastolica [DBP] >100 mm Hg), angina instabile, insufficienza cardiaca congestizia (Classe New York Heart Association (NYHA) >II), frazione di eiezione ventricolare sinistra ( LVEF)
8. Intervallo QTcF medio al basale dello screening (Fridericia) >470 msec, ottenuto da 3 elettrocardiogrammi (ECG). Presenta anomalie clinicamente significative nel ritmo, nella conduzione o nella morfologia dell'ECG a riposo (ad es. Blocco di branca sinistro completo, blocco cardiaco di terzo grado, blocco cardiaco di secondo grado, intervallo PR> 250 msec). Ha fattori che aumentano il rischio di prolungamento dell'intervallo QTc o il rischio di eventi aritmici come insufficienza cardiaca, ipokaliemia, sindrome congenita del QT lungo, storia familiare nota di sindrome del QT lungo o morte improvvisa inspiegabile sotto i 40 anni di età in parenti di primo grado o qualsiasi concomitante farmaci noti per prolungare l'intervallo QT, una bradicardia basale a riposo di 100 battiti/min
9. Infezione da HIV incontrollata nota

10. Infezione attiva da epatite B (HBV) o epatite C (HCV):

    1. Test dell'antigene di superficie dell'epatite B (HBsAG) positivo allo Screening. Sono idonei i pazienti con un'infezione da HBV pregressa o risolta (definita come avente un test HBsAG negativo e un test anticorpale positivo per l'antigene core dell'epatite B [antiHBc]).
    2. I pazienti positivi per l'anticorpo HCV sono idonei solo se la PCR è negativa per l'RNA dell'HCV
11. Infezione grave (che richiede trattamento EV) entro 21 giorni prima del Ciclo 1, Giorno 1 incluso, ma non limitato a, ricovero per complicazioni di infezione, batteriemia o polmonite grave
12. Qualsiasi altra malattia attiva clinicamente significativa, disfunzione metabolica, risultato di esame fisico, risultato di laboratorio clinico o ragionevole sospetto di una malattia o condizione che, secondo il parere dello sperimentatore, controindicare l'uso di un farmaco sperimentale.
13. Intervento chirurgico maggiore entro 21 giorni prima del Ciclo 1, Giorno 1 (biopsie escluse) o anticipa la necessità di un intervento chirurgico maggiore durante il trattamento in studio
14. Ha demenza o stato mentale alterato che, a parere dello sperimentatore, precluderebbe il consenso informato
15. Donna incinta o che allatta
16. Ipersensibilità nota a uno qualsiasi dei componenti di AVA6000 o qualsiasi eccipiente correlato al prodotto
17. - Ricevuta una precedente terapia sperimentale (definita come un trattamento per il quale non esiste alcuna indicazione approvata dall'autorità di regolamentazione) entro 21 o 42 giorni dal giorno 1 del ciclo 1, rispettivamente per le terapie sperimentali con piccole molecole e biologiche.

18. Ha ricevuto qualsiasi terapia antitumorale approvata, inclusa la chemioterapia o la terapia ormonale, entro 28 giorni prima del Ciclo 1, Giorno 1, con le seguenti eccezioni:

    1. Terapia ormonale sostitutiva o contraccettivi orali
    2. Inibitori della tirosina chinasi (TKI) che sono stati interrotti più di 7 giorni prima del Ciclo 1, Giorno 1
19. È pianificato per il trattamento in studio o ha ricevuto nei 21 giorni precedenti al Ciclo 1, Giorno 1: erba di San Giovanni, qualsiasi forte inibitore o induttore di CYP3A4, CYP2D6, indice terapeutico ristretto CYP1A2, CYP2B6 o glicoproteina P (PGP) ̧ o qualsiasi inibitore moderato di OATP1B3 (includerà le statine)
20. Ricevuto farmaco immunosoppressore sistemico (per qualsiasi indicazione) a dosi di > 10 mg di prednisolone (o equivalente) entro 28 giorni prima del Ciclo 1, Giorno 1.
21. Radioterapia ricevuta entro 28 giorni prima del Ciclo 1, Giorno 1, ad eccezione della radioterapia palliativa a campo limitato. Sono esclusi anche i pazienti che hanno ricevuto in precedenza o in concomitanza radioterapia nell'area mediastinica.