Studie hodnotící bezpečnost, farmakokinetiku a časnou účinnost AVA6000 u pevných nádorů

Klíčová kritéria pro zařazení:

1. Ochotný a schopný dát písemný informovaný souhlas
2. Pacienti mužského nebo ženského pohlaví ve věku ≥18 let
3. Histologické nebo cytologické potvrzení lokálně pokročilého (neresekovatelného) a/nebo metastazujícího pankreatu, CRC, NSCLC, SCCHN, vaječníků, prsu, sarkomu měkkých tkání a karcinomu močového měchýře, u kterých došlo k relapsu nebo progresi při léčbě SoC nebo kteří SoC netolerují nebo se nedají ovlivnit léčba
4. Pouze ve fázi 1b části studie: Alespoň 1 léze, dříve neozářená, kterou lze na začátku přesně změřit jako ≥10 mm v největším průměru (kromě lymfatických uzlin, které musí mít krátkou osu ≥15 mm) pomocí CT nebo MRI sken a ten je vhodný pro přesná opakovaná měření.
5. Očekávaná délka života delší než 12 týdnů, podle názoru zkoušejícího
6. Stav výkonnosti (PS) Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
7. Zotavení ze všech akutních toxických účinků jakékoli předchozí radioterapie, chemoterapie nebo chirurgického zákroku (musí vymizet na stupeň CTCAE ≤1 nebo se vrátit na výchozí hodnotu, kromě alopecie a periferní neuropatie, která může být až 2. stupně CTCAE)

8. Přiměřená hematologická funkce (platí pouze pro pacienty, kteří nedostávají terapeutickou antikoagulaci; pacienti užívající terapeutickou antikoagulaci by měli mít stabilní dávku):

   1. Počet neutrofilů ≥1,5×10^9 buněk/l
   2. Hemoglobin ≥9 g/dl (s podporou transfuze nebo bez ní)
   3. Počet krevních destiček ≥75 000/μl (bez transfuze během 2 týdnů před cyklem 1, dnem 1)
   4. Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) a aktivovaný parciální tromboplastinový čas (aPTT) ≤ 1,5násobek horní hranice normálu (ULN)

9. Přiměřená funkce jater:

   1. Celkový bilirubin ≤ 1,5 × ULN (u pacientů s Gilbertovým syndromem,
   2. Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) ≤2,5 × ULN (u pacientů s jaterními metastázami,
   3. Alkalická fosfatáza (ALP)

10. Přiměřená funkce ledvin:

    A. Sérový kreatinin ≤ 1,5 × ULN (u pacientů, u kterých podle úsudku výzkumníka hladiny kreatininu v séru neodrážejí adekvátně renální funkci, lze použít clearance kreatininu podle Cockcroft-Galeova vzorce ≥ 50 ml/min)

11. Ženy ve fertilním věku (WOCBP) a ženy, které mají amenoreu ≤ 2 roky po začátku menopauzy: mají negativní těhotenský test v séru během 7 dnů před cyklem 1, dne 1

12. Požadavky na antikoncepci:

    1. Pacientky ve fertilním věku musí souhlasit s tím, že zůstanou abstinují (zdrží se heterosexuálního styku) nebo budou používat vysoce účinnou metodu antikoncepce (míra selhání Pearl Index
    2. Pacienti mužského pohlaví s partnerkami ve fertilním věku musí souhlasit s používáním 2 přijatelných metod antikoncepce (míra selhání Pearl Index

Klíčová kritéria vyloučení:

1. Dostal trastuzumab do 7 měsíců od plánovaného cyklu 1, den 1 AVA6000 infuze
2. předchozí celková kumulativní dávka antracyklinu > 350 mg/m^2 doxorubicin hydrochloridu (nebo ekvivalentní dávka antracyklinu)
3. Klinicky významné nebo neléčené metastázy centrálního nervového systému (CNS) vyžadující léčbu, jak bylo stanoveno zkoušejícím.
4. Má leptomeningeální onemocnění
5. Jakákoli anamnéza aktivní (vyžadující léčbu) jiné malignity (kromě jakéhokoli in situ karcinomu, nemelanomového kožního karcinomu a časného karcinomu prostaty s normálním PSA) během 2 let od vstupu do studie
6. Má významné, nekontrolované, doprovodné onemocnění, které by mohlo ovlivnit dodržování protokolu
7. Má nekontrolovanou hypertenzi (systolický krevní tlak [SBP] >150 mmHg a/nebo diastolický [DBP] >100 mm Hg), nestabilní anginu pectoris, městnavé srdeční selhání (New York Heart Association (NYHA) třída >II), ejekční frakci levé komory ( LVEF)
8. Výchozí průměrný interval QTcF (Fridericia's) > 470 msec screeningu, získaný ze 3 elektrokardiogramů (EKG). Má jakékoli klinicky významné abnormality v rytmu, vedení nebo morfologii klidového EKG (např. úplná blokáda levého raménka raménka, srdeční blok třetího stupně, srdeční blokáda druhého stupně, PR interval > 250 msec). Má jakékoli faktory, které zvyšují riziko prodloužení QTc nebo riziko arytmických příhod, jako je srdeční selhání, hypokalémie, vrozený syndrom dlouhého QT intervalu, známá rodinná anamnéza syndromu dlouhého QT intervalu nebo nevysvětlitelná náhlá smrt ve věku do 40 let u příbuzných prvního stupně nebo jakékoli souběžné léky, o nichž je známo, že prodlužují QT interval, základní klidová bradykardie 100 tepů/min
9. Známá nekontrolovaná infekce HIV

10. Aktivní infekce hepatitidy B (HBV) nebo hepatitidy C (HCV):

    1. Pozitivní test povrchového antigenu hepatitidy B (HBsAG) při screeningu. Pacienti s prodělanou nebo vyléčenou infekcí HBV (definovanou jako pacienti s negativním testem HBsAG a pozitivním testem na protilátky proti základnímu antigenu hepatitidy B [antiHBc]) jsou způsobilí.
    2. Pacienti pozitivní na HCV protilátku jsou způsobilí pouze v případě, že je PCR negativní na HCV RNA
11. Těžká infekce (vyžadující IV léčbu) během 21 dnů před 1. cyklem, 1. den včetně, ale bez omezení na, hospitalizace pro komplikace infekce, bakteriémii nebo těžkou pneumonii
12. Jakékoli jiné klinicky významné aktivní onemocnění, metabolická dysfunkce, nález fyzikálního vyšetření, klinický laboratorní nález nebo důvodné podezření na onemocnění nebo stav, které by podle názoru zkoušejícího kontraindikovaly použití hodnoceného léku.
13. Velký chirurgický zákrok během 21 dnů před cyklem 1, den 1 (s výjimkou biopsií) nebo předpokládá potřebu velkého chirurgického zákroku během studijní léčby
14. Má demenci nebo změněný duševní stav, který by podle názoru zkoušejícího znemožňoval poskytnutí informovaného souhlasu
15. Těhotná nebo kojící žena
16. Známá přecitlivělost na kteroukoli složku přípravku AVA6000 nebo jakoukoli pomocnou látku související s tímto přípravkem
17. Absolvoval předchozí hodnocenou terapii (definovanou jako léčbu, pro kterou neexistuje žádná indikace schválená regulačním úřadem) během 21 nebo 42 dnů od cyklu 1, den 1, pro malé molekuly, respektive biologické testované terapie.

18. Během 28 dnů před cyklem 1, dnem 1, jste obdrželi jakoukoli schválenou protinádorovou léčbu, včetně chemoterapie nebo hormonální terapie, s následujícími výjimkami:

    1. Hormonální substituční terapie nebo perorální antikoncepce
    2. Inhibitory tyrosinkinázy (TKI), které byly vysazeny více než 7 dní před cyklem 1, dnem 1
19. Je plánován na studijní léčbu nebo dostal během 21 dnů před cyklem 1, 1. den: třezalku tečkovanou, jakýkoli silný inhibitor nebo induktor CYP3A4, CYP2D6, úzký terapeutický index CYP1A2, CYP2B6 nebo P-glykoprotein (PGP) ̧ nebo jakýkoli středně silný inhibitor OATP1B3 (bude zahrnovat statiny)
20. Dostali systémovou imunosupresivní medikaci (pro jakoukoli indikaci) v dávkách >10 mg prednisolonu (nebo ekvivalentu) během 28 dnů před cyklem 1, dnem 1.
21. Podstoupili radioterapii během 28 dnů před cyklem 1, dnem 1, s výjimkou omezené terénní paliativní radioterapie. Pacienti, kteří dříve nebo současně podstoupili radioterapii v oblasti mediastina, jsou rovněž vyloučeni.