Un estudio que evalúa la seguridad, la farmacocinética y la eficacia temprana de AVA6000 en tumores sólidos

Criterios clave de inclusión:

1. Dispuesto y capaz de dar su consentimiento informado por escrito
2. Pacientes masculinos o femeninos, ≥18 años de edad
3. Confirmación histológica o citológica de un cáncer de páncreas, CCR, NSCLC, SCCHN, ovario, mama, sarcoma de tejidos blandos y cáncer de vejiga localmente avanzado (irresecable) y/o metastásico, que han recaído o progresado en el tratamiento de SoC o son intolerantes o no susceptibles de SoC tratamiento
4. Solo en la fase 1b del estudio: Al menos 1 lesión, no irradiada previamente, que pueda medirse con precisión al inicio como ≥10 mm en el diámetro más grande (excepto los ganglios linfáticos, que deben tener un eje corto ≥15 mm) con CT o MRI y que es adecuado para mediciones repetidas precisas.
5. Esperanza de vida de más de 12 semanas, en opinión del investigador
6. Estado funcional (PS) del Grupo Oncológico Cooperativo del Este (ECOG) de 0 o 1
7. Recuperado de todos los efectos tóxicos agudos de cualquier radioterapia, quimioterapia o procedimiento quirúrgico anterior (debe haberse resuelto a un grado CTCAE ≤1 o haber regresado a la línea de base, excepto alopecia y neuropatía periférica, que pueden ser hasta un grado CTCAE 2)

8. Función hematológica adecuada (se aplica solo a pacientes que no reciben anticoagulación terapéutica; los pacientes que reciben anticoagulación terapéutica deben tener una dosis estable):

   1. Recuento de neutrófilos de ≥1.5× 10^9 células/L
   2. Hemoglobina ≥9g/dL (con o sin soporte transfusional)
   3. Recuento de plaquetas de ≥75 000/μL (sin transfusión dentro de las 2 semanas anteriores al ciclo 1, día 1)
   4. Razón internacional normalizada (INR) y tiempo de tromboplastina parcial activada (aPTT) ≤1,5 ​​veces el límite superior de la normalidad (LSN)

9. Función hepática adecuada:

   1. Bilirrubina total ≤1,5 ​​× LSN (en pacientes con síndrome de Gilbert,
   2. Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) ≤2,5 × ULN (en pacientes con metástasis hepáticas,
   3. Fosfatasa alcalina (ALP)

10. Función renal adecuada:

    una. Creatinina sérica ≤1,5 ​​× ULN (en pacientes en los que, a juicio del investigador, los niveles de creatinina sérica no reflejen adecuadamente la función renal, se puede usar el aclaramiento de creatinina mediante la fórmula de Cockcroft-Gale ≥ 50 ml/min)

11. Mujeres en edad fértil (WOCBP) y mujeres que tienen ≤ 2 años de amenorrea después del comienzo de la menopausia: tiene una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 7 días anteriores al ciclo 1, día 1

12. Requisitos de anticoncepción:

    1. Las pacientes en edad fértil deben aceptar permanecer abstinentes (abstenerse de tener relaciones heterosexuales) o usar un método anticonceptivo altamente efectivo (tasa de falla del Índice de Pearl
    2. Los pacientes masculinos con parejas femeninas en edad fértil deben aceptar usar 2 métodos anticonceptivos aceptables (tasa de falla del Índice de Pearl

Criterios clave de exclusión:

1. Recibió trastuzumab dentro de los 7 meses de la infusión planificada del Día 1 del Ciclo 1 AVA6000
2. Recibió una dosis total acumulada previa de antraciclina de >350 mg/m^2 de clorhidrato de doxorrubicina (o dosis equivalente de antraciclina)
3. Metástasis del sistema nervioso central (SNC) clínicamente significativas o no tratadas que requieren tratamiento, según lo determine el investigador.
4. Tiene enfermedad leptomeníngea
5. Cualquier historial de otra neoplasia maligna activa (que requiera tratamiento) (excepto cualquier carcinoma in situ, carcinoma de piel no melanoma y cáncer de próstata temprano con un PSA normal) dentro de los 2 años posteriores al ingreso al estudio
6. Tiene una enfermedad concomitante importante, no controlada, que podría afectar el cumplimiento del protocolo.
7. Tiene hipertensión no controlada (presión arterial sistólica [PAS] >150 mmHg y/o diastólica [PAD] >100 mmHg), angina inestable, insuficiencia cardíaca congestiva (clase >II de la New York Heart Association (NYHA)), fracción de eyección del ventrículo izquierdo ( FEVI)
8. Intervalo QTcF medio inicial de detección (Fridericia) de >470 mseg, obtenido a partir de 3 electrocardiogramas (ECG). Tiene anomalías clínicamente significativas en el ritmo, la conducción o la morfología del ECG en reposo (p. ej., bloqueo completo de rama izquierda, bloqueo cardíaco de tercer grado, bloqueo cardíaco de segundo grado, intervalo PR >250 mseg). Tiene algún factor que aumente el riesgo de prolongación del intervalo QTc o el riesgo de eventos arrítmicos, como insuficiencia cardíaca, hipopotasemia, síndrome de QT prolongado congénito, antecedentes familiares conocidos de síndrome de QT prolongado o muerte súbita inexplicable antes de los 40 años en familiares de primer grado o cualquier otro factor concomitante. medicamento conocido por prolongar el intervalo QT, una bradicardia basal en reposo de 100 latidos/min
9. Infección por VIH no controlada conocida

10. Infección activa por hepatitis B (VHB) o hepatitis C (VHC):

    1. Prueba de antígeno de superficie de hepatitis B (HBsAG) positiva en la selección. Los pacientes con una infección por VHB pasada o resuelta (definida como tener una prueba de HBsAG negativa y una prueba de anticuerpos contra el antígeno central de la hepatitis B [antiHBc] positiva) son elegibles.
    2. Los pacientes positivos para anticuerpos contra el VHC son elegibles solo si la PCR es negativa para el ARN del VHC.
11. Infección grave (que requiere tratamiento IV) dentro de los 21 días anteriores al Ciclo 1, Día 1, incluida, entre otras, hospitalización por complicaciones de infección, bacteriemia o neumonía grave
12. Cualquier otra enfermedad activa clínicamente significativa, disfunción metabólica, hallazgo de examen físico, hallazgo de laboratorio clínico o sospecha razonable de una enfermedad o afección que contraindicaría el uso de un fármaco en investigación en opinión del investigador.
13. Cirugía mayor dentro de los 21 días anteriores al Ciclo 1, Día 1 (excluidas las biopsias) o anticipa la necesidad de una cirugía mayor durante el tratamiento del estudio
14. Tiene demencia o alteración del estado mental que, en opinión del investigador, impediría dar el consentimiento informado.
15. mujer embarazada o en periodo de lactancia
16. Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de AVA6000 o cualquier excipiente relacionado con el producto
17. Recibió una terapia de investigación anterior (definida como un tratamiento para el cual no existe una indicación aprobada por la Autoridad Reguladora) dentro de los 21 o 42 días del Día 1 del Ciclo 1, para terapias de investigación de moléculas pequeñas y biológicas, respectivamente.

18. Recibió cualquier terapia contra el cáncer aprobada, incluida la quimioterapia o la terapia hormonal, dentro de los 28 días anteriores al Ciclo 1, Día 1, con las siguientes excepciones:

    1. Terapia de reemplazo hormonal o anticonceptivos orales
    2. Inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) que se suspendieron más de 7 días antes del ciclo 1, día 1
19. Está planificado para el tratamiento del estudio o ha recibido dentro de los 21 días anteriores al Ciclo 1, Día 1: Hierba de San Juan, cualquier inhibidor o inductor fuerte de CYP3A4, CYP2D6, índice terapéutico estrecho CYP1A2, CYP2B6 o glicoproteína P (PGP) ̧ o cualquier inhibidor moderado de OATP1B3 (incluye estatinas)
20. Recibió medicación inmunosupresora sistémica (para cualquier indicación) en dosis de >10 mg de prednisolona (o equivalente) dentro de los 28 días anteriores al Ciclo 1, Día 1.
21. Recibió radioterapia dentro de los 28 días anteriores al ciclo 1, día 1, excepto para radioterapia paliativa de campo limitado. También se excluyen los pacientes que hayan recibido radioterapia previa o concomitante en la zona mediastínica.