Une étude pharmacocinétique et pharmacodynamique du DZ-002 chez des patients atteints de tumeurs malignes solides avancées ou de lymphome

Critère d'intégration:

1. Diagnostic confirmé par histopathologie d'une tumeur maligne solide avancée, non résécable ou métastatique (y compris le lymphome ; phase d'escalade de dose uniquement) qui n'a pas répondu aux traitements standard ;
2. Patients masculins ou féminins âgés de 18 ans ou plus ;
3. Maladie mesurable ou évaluable par RECIST v 1.1, ou PCWG3 pour le cancer de la prostate ;
4. Capable de comprendre et de se conformer aux exigences du protocole ;
5. Une espérance de vie supérieure à 8 semaines lors du dépistage ;
6. Un ECOG PS de 0 à 2 ;
7. Consentement éclairé écrit du patient ou de son représentant légalement acceptable avant le début de toute procédure d'étude ;

8. Fonctions adéquates de la moelle osseuse, du foie et des reins telles que définies ci-dessous :

   • Hémoglobine ≥ 8,0 g/dL (transfusions et/ou facteurs de croissance stimulants érythropoïétiques autorisés) ;
   • Nombre absolu de neutrophiles ≥ 1 500/μL ;
   • Numération plaquettaire ≥ 75 000/μL ; ;
   • Alanine aminotransférase et aspartate aminotransférase ≤ 2,5 × la limite supérieure de la normale (LSN) ou ≤ 5 × LSN pour les patients présentant des métastases hépatiques connues ;
   • Bilirubine sérique totale ≤ 1,5 × LSN ou ≤ 2,0 × LSN si des métastases hépatiques sont présentes. Les patients ayant des antécédents connus de syndrome de Gilbert (≤ 3,0 × LSN) et/ou des élévations isolées de la bilirubine indirecte sont éligibles pour participer à l'étude ;
   • Clairance estimée de la créatinine ≥ 40 mL/min (selon la formule de Cockcroft Gault) ;
9. Fonction cardiaque adéquate telle qu'estimée par la fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) > 50 % par acquisition à plusieurs déclenchements (MUGA) ou échocardiogramme (ECHO) ;
10. Test de grossesse négatif pour les femmes en âge de procréer (les femmes en âge de procréer et les hommes doivent accepter d'utiliser une contraception adéquate [méthode hormonale ou barrière de contrôle des naissances] avant l'entrée à l'étude et pendant toute la durée de la participation à l'étude.

[REMARQUE : L'abstinence sexuelle est considérée comme une méthode hautement efficace uniquement si elle est définie comme l'abstinence de rapports hétérosexuels pendant toute la période de risque associée à l'intervention de l'étude. La fiabilité de l'abstinence sexuelle doit être évaluée en fonction de la durée de l'étude et du mode de vie préféré et habituel du patient. Si une femme tombe enceinte ou soupçonne qu'elle est enceinte alors qu'elle participe à cette étude, elle doit en informer immédiatement son médecin traitant).

Critère d'exclusion:

1. New York Heart Association (voir annexe 5) Maladie cardiaque de classe III ou IV, infarctus du myocarde au cours des 6 derniers mois, arythmie instable, antécédents de facteurs de risque de torsades de pointes, notamment insuffisance cardiaque, hypokaliémie et antécédents familiaux de syndrome du QTc long , ou preuve d'ischémie à l'ECG ;
2. QTc initial supérieur à 470 msec (selon la formule de Fridericia) et/ou patients recevant des antiarythmiques de classe 1A ou III ou des médicaments concomitants qui allongent l'intervalle QT/QTc ;
3. Infections bactériennes, virales ou fongiques actives et non contrôlées nécessitant un traitement systémique ;
4. Traitement par simvastatine sauf s'il peut être arrêté avant et pendant l'étude.
5. Traitement avec des inhibiteurs et des inducteurs puissants du CYP3A4 ou des substrats à index thérapeutique étroit du CY3A4, du CYP2B6, du CYP1A2, du CYP2C9 et du CYP2C8, sauf si ceux-ci peuvent être arrêtés avant et pendant l'étude
6. Sensibilité connue au DZ-002 ou aux excipients médicamenteux
7. Enceinte (confirmée par un test de grossesse sérique ou urinaire) ou allaite ;
8. Traitement par radiothérapie, chirurgie, chimiothérapie ou thérapie expérimentale dans les 30 jours précédant l'entrée à l'étude (6 semaines pour les nitrosourées ou la mitomycine C) ;
9. Refus ou incapacité de se conformer aux procédures requises dans ce protocole ;
10. Infection connue par le virus de l'immunodéficience humaine et nombre de lymphocytes CD4 < 200 cellules/mm3, ou virus de l'hépatite B actif, ou infections par le virus de l'hépatite C ;
11. Maladie grave non maligne (par exemple, hydronéphrose, insuffisance hépatique ou autres conditions) qui pourrait compromettre les objectifs du protocole de l'avis de l'investigateur et/ou du commanditaire ;
12. Les patients qui reçoivent actuellement tout autre agent expérimental.