Un estudio farmacocinético y farmacodinámico de DZ-002 en pacientes con neoplasias malignas sólidas avanzadas o linfoma

Criterios de inclusión:

1. Diagnóstico histopatológicamente confirmado de un tumor maligno sólido avanzado, no resecable o metastásico (incluido el linfoma; solo en la fase de escalada de dosis) que no ha respondido a las terapias estándar;
2. Pacientes masculinos o femeninos de 18 años o más;
3. Enfermedad medible o evaluable por RECIST v 1.1, o PCWG3 para cáncer de próstata;
4. Capaz de comprender y cumplir con los requisitos del protocolo;
5. Una esperanza de vida de más de 8 semanas en la selección;
6. Un ECOG PS de 0 a 2;
7. Consentimiento informado por escrito del paciente o del representante legalmente aceptable del paciente antes del inicio de cualquier procedimiento del estudio;

8. Función adecuada de la médula ósea, el hígado y los riñones, como se define a continuación:

   • Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL (se permiten transfusiones y/o factores de crecimiento estimulantes de la eritropoyesis);
   • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/μL;
   • Recuento de plaquetas ≥ 75.000/ μL;;
   • Alanina aminotransferasa y aspartato aminotransferasa ≤ 2,5 × el límite superior normal (LSN) o ≤ 5 × LSN para pacientes con metástasis hepática conocida;
   • Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 × LSN o ≤ 2,0 × ULN si hay metástasis hepáticas. Los pacientes con antecedentes conocidos de síndrome de Gilbert (≤ 3,0 × ULN) y/o elevaciones aisladas de bilirrubina indirecta son elegibles para participar en el estudio;
   • Aclaramiento de creatinina estimado ≥ 40 ml/min (utilizando la fórmula de Cockcroft Gault);
9. Función cardíaca adecuada estimada por la fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) > 50 % mediante adquisición de puerta múltiple (MUGA) o ecocardiograma (ECHO);
10. Prueba de embarazo negativa para mujeres en edad fértil (las mujeres en edad fértil y los hombres deben aceptar usar un método anticonceptivo adecuado [método anticonceptivo hormonal o de barrera] antes de ingresar al estudio y durante la duración de la participación en el estudio.

[NOTA: La abstinencia sexual se considera un método altamente efectivo solo si se define como abstenerse de tener relaciones heterosexuales durante todo el período de riesgo asociado con la intervención del estudio. La fiabilidad de la abstinencia sexual debe evaluarse en relación con la duración del estudio y el estilo de vida preferido y habitual del paciente]. Si una mujer queda embarazada o sospecha que está embarazada mientras participa en este estudio, debe informar a su médico tratante inmediatamente).

Criterio de exclusión:

1. New York Heart Association (ver Apéndice 5) Enfermedad cardíaca de clase III o IV, infarto de miocardio en los últimos 6 meses, arritmia inestable, antecedentes de factores de riesgo para Torsades de Pointes, que incluyen insuficiencia cardíaca, hipopotasemia y antecedentes familiares de síndrome de QTc largo , o evidencia de isquemia en el ECG;
2. QTc inicial superior a 470 mseg (usando la fórmula de Fridericia) y/o pacientes que reciben agentes antiarrítmicos de Clase 1A o Clase III o medicamentos concomitantes que prolongan el intervalo QT/QTc;
3. Infecciones bacterianas, virales o fúngicas activas y no controladas que requieren tratamiento sistémico;
4. Tratamiento con simvastatina a menos que pueda suspenderse antes y durante el estudio.
5. Tratamiento con inhibidores e inductores potentes de CYP3A4 o sustratos de índice terapéutico estrecho de CY3A4, CYP2B6, CYP1A2, CYP2C9 y CYP2C8, a menos que estos puedan suspenderse antes y durante el estudio
6. Sensibilidad conocida a DZ-002 o excipientes de fármacos
7. Embarazada (confirmada por prueba de embarazo en suero u orina) o está amamantando;
8. Tratamiento con radioterapia, cirugía, quimioterapia o terapia de investigación dentro de los 30 días anteriores al ingreso al estudio (6 semanas para nitrosoureas o mitomicina C);
9. Falta de voluntad o incapacidad para cumplir con los procedimientos requeridos en este protocolo;
10. Infección conocida por el virus de la inmunodeficiencia humana y recuento de linfocitos CD4 < 200 células/mm3, o infecciones activas por el virus de la hepatitis B o por el virus de la hepatitis C;
11. Enfermedad no maligna grave (p. ej., hidronefrosis, insuficiencia hepática u otras afecciones) que podría comprometer los objetivos del protocolo en opinión del investigador y/o del Patrocinador;
12. Pacientes que actualmente están recibiendo cualquier otro agente en investigación.