Um estudo farmacocinético e farmacodinâmico de DZ-002 em pacientes com neoplasias sólidas avançadas ou linfoma

Critério de inclusão:

1. Diagnóstico histopatologicamente confirmado de tumor sólido maligno avançado, irressecável ou metastático (incluindo linfoma; somente fase de escalonamento de dose) que não respondeu às terapias padrão;
2. Pacientes do sexo masculino ou feminino com idade igual ou superior a 18 anos;
3. Doença mensurável ou avaliável por RECIST v 1.1 ou PCWG3 para câncer de próstata;
4. Capaz de entender e cumprir os requisitos do protocolo;
5. Expectativa de vida superior a 8 semanas na triagem;
6. Um ECOG PS de 0 a 2;
7. Consentimento informado por escrito do paciente ou do representante legalmente aceitável do paciente antes do início de qualquer procedimento do estudo;

8. Medula óssea, fígado e função renal adequados conforme definido abaixo:

   • Hemoglobina ≥ 8,0 g/dL (transfusões e/ou fatores de crescimento estimulantes da eritropoiética são permitidos);
   • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1500/μL;
   • Contagem de plaquetas ≥ 75.000/ μL;;
   • Alanina aminotransferase e aspartato aminotransferase ≤ 2,5 × o limite superior do normal (LSN) ou ≤ 5 × LSN para pacientes com metástases hepáticas conhecidas;
   • Bilirrubina sérica total ≤ 1,5 × LSN ou ≤ 2,0 × LSN se houver metástases hepáticas. Pacientes com história conhecida de síndrome de Gilbert (≤ 3,0 × LSN) e/ou elevações isoladas de bilirrubina indireta são elegíveis para participação no estudo;
   • Depuração de creatinina estimada ≥ 40 mL/min (usando a fórmula de Cockcroft Gault);
9. Função cardíaca adequada estimada pela fração de ejeção do ventrículo esquerdo (FEVE) > 50% por aquisição múltipla (MUGA) ou ecocardiograma (ECO);
10. Teste de gravidez negativo para mulheres com potencial para engravidar (mulheres com potencial para engravidar e homens devem concordar em usar contracepção adequada [hormonal ou método de barreira de controle de natalidade] antes da entrada no estudo e durante a participação no estudo.

[NOTA: A abstinência sexual é considerada um método altamente eficaz apenas se definida como abstenção de relações sexuais heterossexuais durante todo o período de risco associado à intervenção do estudo. A confiabilidade da abstinência sexual precisa ser avaliada em relação à duração do estudo e ao estilo de vida preferido e usual do paciente]. Se uma mulher engravidar ou suspeitar que está grávida durante a participação neste estudo, ela deve informar seu médico assistente imediatamente).

Critério de exclusão:

1. New York Heart Association (ver Apêndice 5) Doença cardíaca Classe III ou IV, infarto do miocárdio nos últimos 6 meses, arritmia instável, história de fatores de risco para Torsades de Pointes, incluindo insuficiência cardíaca, hipocalemia e história familiar de síndrome do QTc longo , ou evidência de isquemia no ECG;
2. QTc basal excedendo 470 ms (usando a fórmula de Fridericia) e/ou pacientes recebendo agentes antiarrítmicos Classe 1A ou Classe III ou medicações concomitantes que prolongam o intervalo QT/QTc;
3. Infecções bacterianas, virais ou fúngicas ativas e descontroladas que requerem terapia sistêmica;
4. Tratamento com sinvastatina, a menos que possa ser interrompido antes e durante o estudo.
5. Tratamento com inibidores fortes e indutores de CYP3A4 ou substratos de índice terapêutico estreito de CY3A4, CYP2B6, CYP1A2, CYP2C9 e CYP2C8, a menos que estes possam ser interrompidos antes e durante o estudo
6. Sensibilidade conhecida a DZ-002 ou excipientes de drogas
7. Grávida (confirmada por teste de gravidez de soro ou urina) ou amamentando;
8. Tratamento com radioterapia, cirurgia, quimioterapia ou terapia experimental dentro de 30 dias antes da entrada no estudo (6 semanas para nitrosoureas ou mitomicina C);
9. Falta de vontade ou incapacidade de cumprir os procedimentos exigidos neste protocolo;
10. Infecção conhecida pelo vírus da imunodeficiência humana e contagem de linfócitos CD4 < 200 células/mm3, ou vírus da hepatite B ativa, ou infecções pelo vírus da hepatite C;
11. Doença não maligna grave (por exemplo, hidronefrose, insuficiência hepática ou outras condições) que possa comprometer os objetivos do protocolo na opinião do investigador e/ou do patrocinador;
12. Pacientes que estão atualmente recebendo qualquer outro agente experimental.