Cellules NK modifiées contenant TGF-BetaR2 et NR3C1 supprimés pour le traitement du glioblastome récurrent

Critère d'intégration:

• Capacité à comprendre le but de l'étude, à fournir un consentement éclairé signé et daté, et capable de se conformer à toutes les procédures
• Sujets masculins ou féminins âgés de >= 18 ans au jour de la signature du consentement éclairé
• A un astrocytome supratentoriel de grade IV de l'Organisation mondiale de la santé histologiquement confirmé (glioblastome ou gliosarcome) avec un nombre antérieur de récidives, et qui a déjà reçu une radiothérapie et une thérapie au témozolomide. Les participants seront éligibles si l'histologie d'origine était un gliome de grade inférieur et qu'un diagnostic histologique ultérieur de glioblastome ou de variantes est posé
• Statut de performance de Karnofsky (KPS) de> = 70 à l'entrée de l'essai
• Doit être au moins 12 semaines après avoir reçu un rayonnement conforme, à moins que les critères RANO de progression précoce ne soient remplis
• Une imagerie par résonance magnétique (IRM) cérébrale de base doit être obtenue au plus tard 14 jours (+/- 2 jours ouvrables) avant l'inscription à l'étude
• Les patients ayant subi une intervention chirurgicale récente sont éligibles tant qu'ils sont à au moins 3 semaines de la résection ou au moins 1 semaine de la biopsie stéréotaxique et récupérés de toute complication opératoire ou périopératoire. Les patients présentant une tumeur non mesurable après résection ne seront PAS exclus ; s'ils ne connaissent pas de progression tumorale pendant l'essai, la réponse sera étiquetée comme "maladie stable" (et non comme "réponse complète")
• Nombre de globules blancs (WBC) >= 3 x 10^9/L
• Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 1,5 x 10^9/L
• Numération lymphocytaire >= 0,5 x 10^9/L
• Numération plaquettaire >= 120 x 10^9/L
• Hémoglobine (Hgb) >= 9 g/dL (en l'absence de transfusion sanguine)
• Niveau de bilirubine totale =< 1,5 x limite supérieure de la normale (LSN)
• Niveau d'aspartate aminotransférase (AST) =< 2,5 x LSN
• Niveau d'alanine aminotransférase (ALT) = < 2,5 x LSN
• Ratio international normalisé (INR) =< 1,5
• Clairance estimée de la créatinine > 50 ml/min selon la formule de Cockcroft-Gault ou par mesure de la clairance de la créatinine à partir d'une collecte d'urine de 24 heures
• Le sujet féminin en âge de procréer doit avoir un test de grossesse sérique négatif dans les 14 jours (+/- 2 jours ouvrables) suivant l'inscription à l'étude
• Les sujets féminins en âge de procréer doivent être disposés à utiliser 2 méthodes de contraception ou être stériles chirurgicalement, ou s'abstenir de toute activité hétérosexuelle pendant la durée de l'étude et pendant 3 mois après la dernière dose du traitement à l'étude. Les sujets en âge de procréer sont ceux qui n'ont pas été stérilisés chirurgicalement ou qui n'ont pas eu de menstruations depuis > 1 an
• Les sujets masculins doivent accepter d'utiliser 2 méthodes de contraception hautement efficaces en commençant par la première dose du traitement à l'étude et pendant 3 mois après la dernière dose du traitement à l'étude.
• GROUPE D'EXPANSION CHIRURGICALE (GROUPE 2) : Avoir une maladie évaluable ou mesurable de >= 1 cm^2 de maladie augmentant le contraste sur un site chirurgicalement accessible au départ

Critère d'exclusion:

• A déjà été traité avec du bevacizumab ou des plaquettes de Gliadel
• A déjà reçu une curiethérapie interstitielle, une chimiothérapie implantée ou des traitements administrés par injection locale ou administration améliorée par convection
• Participe actuellement ou a participé à une étude sur un agent expérimental ou utilise un dispositif expérimental 4 semaines depuis la dernière dose d'administration de l'agent, ou envisage de continuer ou de commencer un traitement avec Optune pendant sa participation à cet essai
• A connu des réactions d'hypersensibilité sévères aux anticorps monoclonaux (grade >= 3 National Cancer Institute [NCI]-Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] version [v]4.03), tout antécédent d'anaphylaxie, ou récent, dans les 5 mois, antécédent d'asthme non contrôlé
• A des antécédents connus de virus de l'immunodéficience humaine (VIH) (anticorps VIH 1/2 positifs); le virus lymphotrope des lymphocytes T humains (HTLV)1 et/ou HTLV2 ; l'hépatite B active (par exemple, l'antigène de surface de l'hépatite B [AgHBs] réactif) ou l'hépatite C (par exemple, le virus de l'hépatite C [VHC] l'acide ribonucléique [ARN] [qualitatif] est détecté). Les patients ayant déjà été vaccinés contre le virus de l'hépatite B (VHB) (anticorps anti-hépatite B de surface [HBs] positifs, HBsAg négatifs, anticorps anti-hépatite B core [HBc] négatifs) ne seront PAS exclus
• A un diagnostic d'immunodéficience ou reçoit un traitement immunosuppresseur dans les 7 jours précédant l'inscription à l'étude

• A déjà reçu une chimiothérapie ou une thérapie à petites molécules ciblées dans les 2 semaines précédant le jour 1 de l'étude ou qui ne s'est pas rétabli (c'est-à-dire = < grade 1 ou au départ) d'événements indésirables dus à un agent précédemment administré

  • Remarque : les sujets atteints de neuropathie =< grade 2 sont une exception à ce critère et peuvent être admissibles à l'étude
  • Remarque : Si le sujet a subi une intervention chirurgicale majeure (autre qu'une craniotomie), il doit avoir récupéré de manière adéquate de la toxicité et/ou des complications de l'intervention avant le début du traitement.
• A subi une radiothérapie antérieure moins de 12 semaines avant l'inscription ; sauf si les critères RANO de progression précoce sont remplis
• A déjà reçu un traitement avec tout anticorps/médicament ciblant les protéines co-régulatrices des lymphocytes T (points de contrôle immunitaires) tels que les anticorps anti-PD-1, anti-PD-L1 ou anti-CTLA-4
• A une tumeur maligne supplémentaire connue qui progresse ou nécessite un traitement actif. Les exceptions incluent les tumeurs superficielles considérées comme adéquatement traitées localement avec une intention curative, y compris, mais sans s'y limiter, le carcinome basocellulaire de la peau, le carcinome épidermoïde de la peau ou le cancer du col de l'utérus in situ qui a subi un traitement potentiellement curatif. Toute exception doit être discutée avec le chercheur principal du protocole (PI)
• A connu une méningite gliomateuse ou une maladie extracrânienne, ou une tumeur localisée principalement au tronc cérébral ou à la moelle épinière
• Décalage de la ligne médiane supérieur à 0,5 cm ou hernie en attente
• A une maladie auto-immune active nécessitant un traitement systémique au cours des 3 derniers mois ou des antécédents documentés de maladie auto-immune cliniquement grave, ou un syndrome nécessitant des stéroïdes systémiques ou des agents immunosuppresseurs. Les sujets atteints de vitiligo ou d'asthme/atopie infantile résolu seraient une exception à cette règle. Les sujets nécessitant l'utilisation intermittente de bronchodilatateurs ou d'injections locales de stéroïdes ne seraient pas exclus de l'étude. Les sujets présentant une hypothyroïdie stable sous traitement hormonal substitutif ou le syndrome de Sjögren ne seront pas exclus de l'étude
• Présente des signes de maladie pulmonaire interstitielle ou de pneumonie active non infectieuse
• A une infection active nécessitant une thérapie systémique ou qui, de l'avis du PI, peut interférer avec la participation du sujet, l'évaluation de la toxicité du traitement expérimental ou augmenter le risque d'effets secondaires du sujet
• A des antécédents ou des preuves actuelles de toute condition, thérapie ou anomalie de laboratoire qui pourrait confondre les résultats de l'essai, interférer avec la participation du sujet pendant toute la durée de l'essai, ou n'est pas dans le meilleur intérêt du sujet de participer à l'avis de l'investigateur traitant
• A des troubles psychiatriques ou de toxicomanie connus qui interféreraient avec la coopération avec les exigences de l'essai
• Est enceinte ou allaite, ou s'attend à concevoir ou à engendrer des enfants pendant la durée prévue de l'essai, en commençant par la visite de dépistage
• A reçu un vaccin vivant dans les 30 jours précédant la première dose du traitement d'essai
• A une contre-indication pour subir des IRM
• Présente des signes de diathèse hémorragique ou de coagulopathie
• Est sous anticoagulation à pleine dose ou traitement antiplaquettaire
• Présente une hémorragie importante à l'examen initial définie comme > 1 cm de diamètre de sang aigu
• A reçu une greffe d'organe, y compris une greffe allogénique de cellules souches, mais à l'exception des greffes qui ne nécessitent pas d'immunosuppression (par exemple, greffe de cornée, greffe de cheveux)