Upravené NK buňky obsahující odstraněný TGF-BetaR2 a NR3C1 pro léčbu recidivujícího glioblastomu

Kritéria pro zařazení:

• Schopnost porozumět účelu studie, poskytnout podepsaný a datovaný informovaný souhlas a schopnost dodržet všechny postupy
• Muži nebo ženy ve věku >= 18 let v den podpisu informovaného souhlasu
• Má histologicky potvrzený supratentoriální astrocytom IV. stupně Světové zdravotnické organizace (glioblastom nebo gliosarkom) s jakýmkoliv předchozím počtem recidiv a který byl předtím léčen ozařováním a temozolomidem. Účastníci budou způsobilí, pokud původní histologie byl gliom nižšího stupně a byla provedena následná histologická diagnóza glioblastomu nebo variant
• Karnofského výkonnostní stav (KPS) >= 70 při vstupu do zkoušky
• Musí být alespoň 12 týdnů od obdržení konformního záření, pokud nejsou splněna kritéria RANO pro časnou progresi
• Základní zobrazení magnetickou rezonancí mozku (MRI) musí být získáno ne více než 14 dní (+/- 2 pracovní dny) před registrací do studie
• Pacienti, kteří podstoupili nedávnou operaci, jsou způsobilí, pokud jsou alespoň 3 týdny od resekce nebo alespoň 1 týden od stereotaktické biopsie a jsou zotaveni z jakýchkoli operačních nebo perioperačních komplikací. Pacienti s neměřitelným tumorem po resekci NEBUDOU vyloučeni; pokud u nich během zkoušky nedojde k progresi nádoru, odpověď bude označena jako „stabilní onemocnění“ (a nikoli jako „úplná odpověď“)
• Počet bílých krvinek (WBC) >= 3 x 10^9/l
• Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 1,5 x 10^9/l
• Počet lymfocytů >= 0,5 x 10^9/l
• Počet krevních destiček >= 120 x 10^9/l
• Hemoglobin (Hgb) >= 9 g/dl (při absenci krevní transfuze)
• Celková hladina bilirubinu =< 1,5 x horní hranice normálu (ULN)
• Hladina aspartátaminotransferázy (AST) =< 2,5 x ULN
• Hladina alaninaminotransferázy (ALT) =< 2,5 x ULN
• Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) =< 1,5
• Odhadovaná clearance kreatininu > 50 ml/min podle Cockcroft-Gaultova vzorce nebo měřením clearance kreatininu z 24hodinového sběru moči
• Žena ve fertilním věku by měla mít negativní těhotenský test v séru do 14 dnů (+/- 2 pracovní dny) od registrace do studie
• Subjekty ve fertilním věku by měly být ochotny používat 2 metody antikoncepce nebo být chirurgicky sterilní nebo se zdržet heterosexuální aktivity v průběhu studie a po dobu 3 měsíců po poslední dávce studijní terapie. Subjekty ve fertilním věku jsou osoby, které nebyly chirurgicky sterilizovány nebo nemají menstruaci déle než 1 rok.
• Muži by měli souhlasit s používáním vysoce účinných 2 metod antikoncepce počínaje první dávkou studované terapie a po dobu 3 měsíců po poslední dávce studované terapie
• SKUPINA CHIRURGICKÉ EXPANZE (SKUPINA 2): Mají hodnotitelné nebo měřitelné onemocnění >= 1 cm^2 onemocnění zvyšujícího kontrast na chirurgicky dostupném místě na počátku

Kritéria vyloučení:

• Byl dříve léčen bevacizumabem nebo gliadelovými destičkami
• Prodělal předchozí intersticiální brachyterapii, implantovanou chemoterapii nebo terapeutika podávaná lokální injekcí nebo konvekcí se zvýšenou aplikací
• V současné době se účastní nebo se účastnil studie zkoumající látky nebo používá zkušební zařízení 4 týdny od poslední dávky látky, nebo plánuje během účasti v této studii pokračovat nebo zahájit léčbu přípravkem Optune
• Má známé závažné reakce z přecitlivělosti na monoklonální protilátky (stupeň >= 3 National Cancer Institute [NCI]-Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] verze [v]4.03), jakákoliv anamnéza anafylaxe nebo nedávná anamnéza během 5 měsíců nekontrolovaného astmatu
• Má známou anamnézu viru lidské imunodeficience (HIV) (pozitivní HIV 1/2 protilátky); lidský T-buněčný lymfotropní virus (HTLV)1 a/nebo HTLV2; aktivní hepatitida B (např. povrchový antigen hepatitidy B [HBsAg] reaktivní) nebo hepatitida C (např. je detekována ribonukleová kyselina [RNA] [kvalitativní] viru hepatitidy C [HCV]). Pacienti s předchozím očkováním proti viru hepatitidy B (HBV) (pozitivní povrchové protilátky proti hepatitidě B [HBs], HBsAg negativní, jádrové protilátky proti hepatitidě B [HBc] negativní) NEBUDOU vyloučeni
• Má diagnózu imunodeficience nebo dostává jakoukoli imunosupresivní léčbu během 7 dnů před registrací do studie

• měl předchozí chemoterapii nebo cílenou terapii malými molekulami během 2 týdnů před prvním dnem studie nebo se nezotavil (tj. =< stupeň 1 nebo na začátku) z nežádoucích příhod způsobených dříve podanou látkou

  • Poznámka: Subjekty s neuropatií =< stupně 2 jsou výjimkou z tohoto kritéria a mohou se kvalifikovat do studie
  • Poznámka: Pokud subjekt podstoupil velký chirurgický zákrok (jiný než kraniotomie), musí se před zahájením léčby adekvátně zotavit z toxicity a/nebo komplikací z intervence.
• měl předchozí radiační terapii méně než 12 týdnů před zařazením; pokud nejsou splněna kritéria RANO pro časnou progresi
• měl předchozí terapii jakoukoli protilátkou/lékem cíleným na koregulační proteiny T buněk (imunitní kontrolní body), jako jsou protilátky anti-PD-1, anti-PD-L1 nebo anti-CTLA-4
• Má známou další malignitu, která progreduje nebo vyžaduje aktivní léčbu. Výjimky zahrnují povrchové nádory považované za adekvátně léčené lokálně s léčebným záměrem, včetně, ale bez omezení, bazaliomu kůže, spinocelulárního karcinomu kůže nebo in situ rakoviny děložního čípku, která prošla potenciálně kurativní terapií. Jakékoli výjimky musí být projednány s hlavním řešitelem protokolu (PI)
• Má známou gliomatózní meningitidu nebo extrakraniální onemocnění nebo nádor lokalizovaný primárně v mozkovém kmeni nebo míše
• Posun střední čáry větší než 0,5 cm nebo čekající herniace
• Má aktivní autoimunitní onemocnění vyžadující systémovou léčbu během posledních 3 měsíců nebo má zdokumentovanou anamnézu klinicky závažného autoimunitního onemocnění nebo syndrom, který vyžaduje systémové steroidy nebo imunosupresiva. Výjimkou z tohoto pravidla by byli jedinci s vitiligem nebo vyřešeným dětským astmatem/atopií. Subjekty, které vyžadují přerušované užívání bronchodilatátorů nebo lokální injekce steroidů, nebudou ze studie vyloučeny. Subjekty s hypotyreózou stabilní na hormonální substituci nebo Sjogrenovým syndromem nebudou ze studie vyloučeny
• Má známky intersticiálního plicního onemocnění nebo aktivní, neinfekční pneumonitidy
• Má aktivní infekci vyžadující systémovou léčbu nebo která podle názoru PI může narušovat účast subjektu, hodnocení toxicity experimentální léčby nebo zvyšovat riziko nežádoucích účinků subjektu
• má v anamnéze nebo v současnosti důkaz o jakémkoli stavu, terapii nebo laboratorní abnormalitě, která by mohla zkreslit výsledky studie, narušit účast subjektu po celou dobu trvání studie nebo není v nejlepším zájmu subjektu účastnit se názor ošetřujícího vyšetřovatele
• Má známé psychiatrické poruchy nebo poruchy užívání návykových látek, které by narušovaly spolupráci s požadavky studie
• je těhotná nebo kojí, nebo očekává, že otěhotní nebo zplodí děti během plánované doby trvání studie, počínaje screeningovou návštěvou
• Dostal živou vakcínu během 30 dnů před první dávkou zkušební léčby
• Má kontraindikaci pro podstoupení MRI
• Má známky krvácivé diatézy nebo koagulopatie
• Je na plné dávce antikoagulační nebo protidestičkové terapie
• Má významné krvácení na základním skenování definované jako > 1 cm průměr akutní krve
• Podstoupil jakoukoli transplantaci orgánů, včetně alogenní transplantace kmenových buněk, ale s výjimkou transplantací, které nevyžadují imunosupresi (např. transplantace rohovky, transplantace vlasů)