Сконструированные NK-клетки, содержащие делетированные TGF-BetaR2 и NR3C1, для лечения рецидивирующей глиобластомы

Критерии включения:

• Способность понимать цель исследования, предоставлять подписанное и датированное информированное согласие и соблюдать все процедуры
• Субъекты мужского или женского пола в возрасте >= 18 лет на день подписания информированного согласия
• Имеют гистологически подтвержденную супратенториальную астроцитому IV степени по классификации Всемирной организации здравоохранения (глиобластома или глиосаркома) с любым количеством рецидивов в анамнезе, а также ранее получали лучевую терапию и терапию темозоломидом. Участники будут иметь право на участие, если исходная гистология была глиомой более низкой степени, и последующий гистологический диагноз глиобластомы или вариантов сделан.
• Статус производительности Карновского (KPS)> = 70 при пробном входе
• Должно пройти не менее 12 недель с момента получения конформного облучения, если только не соблюдены критерии раннего прогрессирования RANO.
• Базовая магнитно-резонансная томография головного мозга (МРТ) должна быть получена не более чем за 14 дней (+/- 2 рабочих дня) до регистрации в исследовании.
• Пациенты, перенесшие недавнюю операцию, имеют право на участие, если они прошли не менее 3 недель после резекции или не менее 1 недели после стереотаксической биопсии и восстановились от любых операционных или периоперационных осложнений. Пациенты с опухолью, не поддающейся измерению, после резекции НЕ будут исключены; если у них не наблюдается прогрессирования опухоли во время исследования, ответ будет помечен как «стабильное заболевание» (а не как «полный ответ»).
• Количество лейкоцитов (WBC) >= 3 x 10^9/л
• Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 1,5 x 10^9/л
• Количество лимфоцитов >= 0,5 x 10^9/л
• Количество тромбоцитов >= 120 x 10^9/л
• Гемоглобин (Hgb) >= 9 г/дл (при отсутствии переливания крови)
• Уровень общего билирубина = < 1,5 x верхняя граница нормы (ВГН)
• Уровень аспартатаминотрансферазы (АСТ) = < 2,5 x ВГН
• Уровень аланинаминотрансферазы (АЛТ) = < 2,5 x ВГН
• Международное нормализованное отношение (МНО) = < 1,5
• Расчетный клиренс креатинина > 50 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта или по клиренсу креатинина из 24-часового сбора мочи
• Субъект женского пола детородного возраста должен иметь отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 14 дней (+/- 2 рабочих дня) после регистрации в исследовании.
• Субъекты женского пола детородного возраста должны быть готовы использовать 2 метода контроля над рождаемостью или быть хирургически бесплодными, или воздерживаться от гетеросексуальной активности в ходе исследования и в течение 3 месяцев после последней дозы исследуемой терапии. Субъекты с детородным потенциалом - это те, кто не был хирургически стерилизован или у которых не было менструаций в течение > 1 года.
• Субъекты мужского пола должны согласиться использовать 2 высокоэффективных метода контрацепции, начиная с первой дозы исследуемой терапии и в течение 3 месяцев после последней дозы исследуемой терапии.
• ГРУППА РАСШИРЕНИЯ ХИРУРГИЧЕСКОГО РАСШИРЕНИЯ (ГРУППА 2): Имеют поддающееся оценке или измерению заболевание >= 1 см^2 контрастного усиления на хирургически доступном участке на исходном уровне.

Критерий исключения:

• Ранее лечился бевацизумабом или пластинами Gliadel.
• Получил предшествующую внутритканевую брахитерапию, имплантированную химиотерапию или терапевтические средства, доставляемые с помощью местных инъекций или конвекционной усиленной доставки.
• В настоящее время участвует или участвовал в исследовании исследуемого агента или использует исследуемое устройство через 4 недели после введения последней дозы агента, или планирует продолжить или начать лечение с помощью Optune во время участия в этом исследовании.
• Имеются известные тяжелые реакции гиперчувствительности на моноклональные антитела (уровень >= 3 Национального института рака [NCI] — Общие критерии терминологии нежелательных явлений [CTCAE], версия [v] 4.03), любая история анафилаксии или недавняя, в течение 5 месяцев, история неконтролируемой астмы
• Имеет известный анамнез вируса иммунодефицита человека (ВИЧ) (положительные антитела к ВИЧ 1/2); Т-клеточный лимфотропный вирус человека (HTLV)1 и/или HTLV2; активный гепатит B (например, поверхностный антиген гепатита B [HBsAg] реактивный) или гепатит C (например, обнаружен вирус гепатита C [HCV] рибонуклеиновая кислота [РНК] [качественный]). Пациенты с предшествующей вакцинацией против вируса гепатита В (HBV) (положительные на поверхностные антитела к гепатиту В [HBs], отрицательные на HBsAg, отрицательные на основные антитела против гепатита В [HBc]) НЕ будут исключены
• Имеет диагноз иммунодефицита или получает любую иммуносупрессивную терапию в течение 7 дней до регистрации в исследовании.

• Проходил предшествующую химиотерапию или таргетную низкомолекулярную терапию в течение 2 недель до 1-го дня исследования или не выздоровел (т. е. =< степени 1 или на исходном уровне) от нежелательных явлений, вызванных ранее введенным агентом.

  • Примечание. Субъекты с нейропатией =< степени 2 являются исключением из этого критерия и могут соответствовать требованиям для участия в исследовании.
  • Примечание: если субъект перенес серьезную операцию (кроме краниотомии), он должен адекватно оправиться от токсичности и/или осложнений после вмешательства до начала терапии.
• Проходила лучевую терапию менее чем за 12 недель до включения в исследование; если не соблюдены критерии раннего прогрессирования RANO
• Ранее проводилось лечение любыми антителами/лекарствами, нацеленными на ко-регуляторные белки Т-клеток (иммунные контрольные точки), такими как антитела против PD-1, анти-PD-L1 или анти-CTLA-4.
• Имеет известное дополнительное злокачественное новообразование, которое прогрессирует или требует активного лечения. Исключения составляют поверхностные опухоли, которые считаются адекватно пролеченными локально с лечебной целью, включая, помимо прочего, базально-клеточную карциному кожи, плоскоклеточную карциному кожи или рак шейки матки in situ, который подвергся потенциально излечивающей терапии. Любые исключения должны обсуждаться с главным исследователем протокола (PI).
• Имеет известный глиоматозный менингит или экстракраниальное заболевание, или опухоль локализована преимущественно в стволе головного или спинном мозге.
• Смещение срединной линии более чем на 0,5 см или в ожидании грыжи
• Имеет активное аутоиммунное заболевание, требующее системного лечения в течение последних 3 месяцев, или документально подтвержденную историю клинически тяжелого аутоиммунного заболевания, или синдром, требующий системных стероидов или иммунодепрессантов. Субъекты с витилиго или разрешенной детской астмой/атопией будут исключением из этого правила. Субъекты, которым требуется прерывистое использование бронходилататоров или местных инъекций стероидов, не будут исключены из исследования. Субъекты со стабильным гипотиреозом при заместительной гормональной терапии или синдромом Шегрена не будут исключены из исследования.
• Имеются признаки интерстициального заболевания легких или активного неинфекционного пневмонита.
• Имеет активную инфекцию, требующую системной терапии или которая, по мнению ИП, может помешать участию субъекта, оценке токсичности экспериментального лечения или увеличить риск побочных эффектов субъекта
• Имеет в анамнезе или текущие данные о каком-либо заболевании, лечении или лабораторных отклонениях, которые могут исказить результаты исследования, помешать участию субъекта на протяжении всего исследования или не в интересах субъекта участвовать в нем. заключение лечащего следователя
• Имеет известные психические расстройства или расстройства, связанные со злоупотреблением психоактивными веществами, которые могут помешать сотрудничеству в выполнении требований исследования.
• Беременна или кормит грудью, или ожидает зачатия, или отца детей в течение прогнозируемой продолжительности исследования, начиная с визита для скрининга.
• Получил живую вакцину в течение 30 дней до первой дозы пробного лечения
• Есть противопоказания к МРТ.
• Имеются признаки геморрагического диатеза или коагулопатии
• Получает полную дозу антикоагулянтов или антитромбоцитарную терапию
• Имеет значительное кровоизлияние на исходном сканировании, определяемое как > 1 см в диаметре острой крови
• Получил любую трансплантацию органов, включая аллогенную трансплантацию стволовых клеток, но за исключением трансплантаций, не требующих иммуносупрессии (например, трансплантация роговицы, трансплантация волос)