Células NK diseñadas que contienen TGF-BetaR2 y NR3C1 eliminados para el tratamiento del glioblastoma recurrente

Criterios de inclusión:

• Capacidad para comprender el propósito del estudio, proporcionar un consentimiento informado firmado y fechado, y ser capaz de cumplir con todos los procedimientos
• Sujetos masculinos o femeninos mayores de 18 años el día de la firma del consentimiento informado
• Tiene astrocitoma (glioblastoma o gliosarcoma) de grado IV supratentorial confirmado histológicamente por la Organización Mundial de la Salud con cualquier número previo de recurrencias, y que ha recibido terapia previa con radiación y temozolomida. Los participantes serán elegibles si la histología original era un glioma de bajo grado y se realiza un diagnóstico histológico posterior de glioblastoma o variantes.
• Estado funcional de Karnofsky (KPS) de >= 70 al ingresar al ensayo
• Deben pasar al menos 12 semanas desde la recepción de la radiación conformada, a menos que se cumplan los criterios RANO para la progresión temprana
• Se debe obtener una resonancia magnética nuclear (RMN) cerebral de referencia no más de 14 días (+/- 2 días hábiles) antes del registro en el estudio.
• Los pacientes que se han sometido a una cirugía reciente son elegibles siempre que hayan pasado al menos 3 semanas desde la resección o al menos 1 semana desde la biopsia estereotáctica y se hayan recuperado de cualquier complicación quirúrgica o perioperatoria. Los pacientes con tumor no medible después de la resección NO serán excluidos; si no experimentan progresión del tumor durante el ensayo, la respuesta se etiquetará como "enfermedad estable" (y no como "respuesta completa")
• Recuento de glóbulos blancos (WBC) >= 3 x 10^9/L
• Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 1,5 x 10^9/L
• Recuento de linfocitos >= 0,5 x 10^9/L
• Recuento de plaquetas >= 120 x 10^9/L
• Hemoglobina (Hgb) >= 9 g/dL (en ausencia de transfusión de sangre)
• Nivel de bilirrubina total =< 1,5 x límite superior normal (LSN)
• Nivel de aspartato aminotransferasa (AST) = < 2,5 x ULN
• Nivel de alanina aminotransferasa (ALT) = < 2,5 x ULN
• Razón internacional normalizada (INR) =< 1.5
• Aclaramiento de creatinina estimado > 50 ml/min según la fórmula de Cockcroft-Gault o por medida del aclaramiento de creatinina de la recolección de orina de 24 horas
• Las mujeres en edad fértil deben tener una prueba de embarazo en suero negativa dentro de los 14 días (+/- 2 días hábiles) posteriores al registro en el estudio.
• Las mujeres en edad fértil deben estar dispuestas a usar 2 métodos anticonceptivos o ser estériles quirúrgicamente, o abstenerse de actividad heterosexual durante el curso del estudio y durante 3 meses después de la última dosis de la terapia del estudio. Los sujetos en edad fértil son aquellos que no han sido esterilizados quirúrgicamente o que no han estado libres de menstruación durante > 1 año.
• Los sujetos masculinos deben aceptar usar 2 métodos anticonceptivos altamente efectivos, comenzando con la primera dosis de la terapia del estudio y durante 3 meses después de la última dosis de la terapia del estudio.
• GRUPO DE EXPANSIÓN QUIRÚRGICA (GRUPO 2): tienen enfermedad evaluable o medible de >= 1 cm^2 de enfermedad realzada con contraste en un sitio accesible quirúrgicamente al inicio

Criterio de exclusión:

• Ha sido tratado previamente con bevacizumab o obleas de Gliadel
• Ha recibido braquiterapia intersticial previa, quimioterapia implantada o tratamientos administrados mediante inyección local o administración mejorada por convección
• Participa actualmente o ha participado en un estudio de un agente en investigación o usa un dispositivo en investigación 4 semanas desde la última dosis de la administración del agente, o planea continuar o comenzar el tratamiento con Optune durante la participación en este ensayo
• Ha conocido reacciones graves de hipersensibilidad a los anticuerpos monoclonales (grado >= 3 National Cancer Institute [NCI]-Common Terminology Criteria for Adverse Events [CTCAE] versión [v]4.03), cualquier antecedente de anafilaxia, o reciente, en los últimos 5 meses, antecedente de asma no controlada
• Tiene antecedentes conocidos de virus de inmunodeficiencia humana (VIH) (anticuerpos VIH 1/2 positivos); virus linfotrópico de células T humanas (HTLV)1 y/o HTLV2; hepatitis B activa (p. ej., antígeno de superficie de la hepatitis B [HBsAg] reactivo) o hepatitis C (p. ej., se detecta ácido ribonucleico [ARN] [cualitativo] del virus de la hepatitis C [VHC]). Los pacientes con vacunación previa contra el virus de la hepatitis B (VHB) (anticuerpo de superficie anti-hepatitis B [HBs] positivo, HBsAg negativo, anticuerpo central anti-hepatitis B [HBc] negativo) NO serán excluidos
• Tiene un diagnóstico de inmunodeficiencia o está recibiendo cualquier terapia inmunosupresora dentro de los 7 días anteriores al registro en el estudio.

• Ha recibido quimioterapia previa o terapia de molécula pequeña dirigida dentro de las 2 semanas anteriores al día 1 del estudio o que no se ha recuperado (es decir, = < grado 1 o al inicio) de eventos adversos debido a un agente administrado previamente

  • Nota: Los sujetos con neuropatía =< grado 2 son una excepción a este criterio y pueden calificar para el estudio
  • Nota: si el sujeto recibió una cirugía mayor (que no sea craneotomía), debe haberse recuperado adecuadamente de la toxicidad y/o complicaciones de la intervención antes de comenzar la terapia
• Ha tenido radioterapia previa menos de 12 semanas antes de la inscripción; a menos que se cumplan los criterios RANO para progresión temprana
• Ha tenido terapia previa con cualquier anticuerpo/fármaco dirigido a proteínas correguladoras de células T (puntos de control inmunitario) como anticuerpos anti-PD-1, anti-PD-L1 o anti-CTLA-4
• Tiene una neoplasia maligna adicional conocida que está progresando o requiere tratamiento activo. Las excepciones incluyen tumores superficiales que se consideran adecuadamente tratados localmente con intención curativa, incluidos, entre otros, el carcinoma de células basales de la piel, el carcinoma de células escamosas de la piel o el cáncer de cuello uterino in situ que se ha sometido a una terapia potencialmente curativa. Cualquier excepción debe discutirse con el investigador principal (PI) del protocolo.
• Tiene meningitis gliomatosa conocida o enfermedad extracraneal, o tumor localizado principalmente en el tronco encefálico o la médula espinal.
• Desplazamiento de la línea media superior a 0,5 cm o hernia pendiente
• Tiene una enfermedad autoinmune activa que requiere tratamiento sistémico en los últimos 3 meses o antecedentes documentados de enfermedad autoinmune clínicamente grave, o un síndrome que requiere esteroides sistémicos o agentes inmunosupresores. Los sujetos con vitíligo o asma/atopia infantil resuelta serían una excepción a esta regla. Los sujetos que requieran el uso intermitente de broncodilatadores o inyecciones locales de esteroides no serán excluidos del estudio. Los sujetos con hipotiroidismo estable con reemplazo hormonal o síndrome de Sjogren no serán excluidos del estudio.
• Tiene evidencia de enfermedad pulmonar intersticial o neumonitis no infecciosa activa
• Tiene una infección activa que requiere terapia sistémica o que, en opinión del PI, puede interferir con la participación del sujeto, la evaluación de la toxicidad del tratamiento experimental o aumentar el riesgo de efectos secundarios del sujeto.
• Tiene antecedentes o evidencia actual de cualquier afección, terapia o anormalidad de laboratorio que pueda confundir los resultados del ensayo, interferir con la participación del sujeto durante toda la duración del ensayo o no es lo mejor para el sujeto participar en la opinión del investigador tratante
• Tiene trastornos psiquiátricos o de abuso de sustancias conocidos que interferirían con la cooperación con los requisitos del juicio.
• Está embarazada o amamantando, o espera concebir o engendrar hijos dentro de la duración prevista del ensayo, a partir de la visita de selección.
• Ha recibido una vacuna viva dentro de los 30 días anteriores a la primera dosis del tratamiento de prueba
• Tiene una contraindicación para someterse a resonancias magnéticas.
• Tiene evidencia de diátesis hemorrágica o coagulopatía.
• Está en dosis completa de anticoagulación o terapia antiplaquetaria
• Tiene una hemorragia significativa en la exploración inicial definida como > 1 cm de diámetro de sangre aguda
• Ha recibido algún trasplante de órgano, incluido el trasplante alogénico de células madre, pero con la excepción de los trasplantes que no requieren inmunosupresión (por ejemplo, trasplante de córnea, trasplante de cabello)